Studie van TSR-033 met een anti-geprogrammeerde celdood-1-receptor (PD-1) bij deelnemers met gevorderde vaste tumoren (CITRINO)

Inclusiecriteria voor deelnemers aan deel 1:

• De deelnemer is >=18 jaar.
• De deelnemer heeft een histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde (inoperabele) of gemetastaseerde solide tumor en heeft PD na behandeling met beschikbare therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren of die behandeling niet verdragen.
• De deelnemer moet een gearchiveerd tumorweefselmonster hebben dat in formaline is gefixeerd en in paraffine is ingebed (FFPE) (blokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes) en dat voorafgaand aan de dosering is aangevraagd en bevestigd op externe locaties. De kwaliteit en kwantiteit van het monster moet voldoende worden bevestigd volgens de studielaboratoriumhandleiding. Deelnemers die geen archiefweefsel hebben, moeten voorafgaand aan de dosering akkoord gaan met een nieuwe biopsie om vers tumorweefsel te verkrijgen.
• Deel 1b (PK/PDy-cohort): De deelnemer moet laesies hebben die vatbaar zijn voor biopsie en stemt ermee in biopsieën te ondergaan voor vers tumorweefsel voorafgaand aan de behandeling, ongeveer 4 tot 6 weken na de behandeling en, waar mogelijk, op het moment van PD en/of of einde van de behandeling (EOT). Seriële biopsieën zijn optioneel voor deelnemers aan deel 1a en 1c.

• Vrouwelijke deelnemers moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de datum van de eerste dosis studiemedicatie als ze zwanger kunnen worden of niet zwanger kunnen worden. Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als:

  • Deelnemers >=45 jaar en heeft >1 jaar geen menstruatie gehad.
  • <2 jaar amenorroe zonder hysterectomie en ovariëctomie en een follikelstimulerende hormoonwaarde in het postmenopauzale bereik na evaluatie voorafgaand aan de studie (screening).
  • Post-hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure.
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd (dat wil zeggen, zij die niet aan bovenstaande criteria voldoen) moeten ermee instemmen om 2 zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken met hun partners, te beginnen met het screeningsbezoek tot 150 dagen na de laatste dosis studietherapie.
• De deelnemer moet een ECOG PS hebben van <=1.

• De deelnemer heeft een adequate hematologische en orgaanfunctie, gedefinieerd als:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1500 per microliter (/μL).
  • Bloedplaatjes >=100.000/μL.
  • Hemoglobine (Hb) >=9 gram per deciliter (g/dL) of >=5,6 millimol per liter (mmol/L).
  • Serumcreatinine <= 1,5 keer de bovengrens van normaal (× ULN) of berekende creatinineklaring (CrCL) >= 50 milliliter per minuut (ml/min) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking voor deelnemers met creatininewaarden > 1,5 × institutionele ULN
  • Totaal bilirubine <=1,5 × ULN en direct bilirubine <=1× ULN (in het geval dat het totale bilirubineresultaat de bovenste institutionele limieten van normaal overschrijdt, zal direct bilirubine worden verkregen om te bepalen of u in aanmerking komt).
  • AST en ALT <=2,5 × ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze <=5 × ULN moeten zijn.
  • INR van PT <=1,5 × ULN, tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt, dan is PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia; aPTT) <= 1,5 × ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt, dan ligt PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia.

Inclusiecriteria voor deelnemers aan deel 2:

• De deelnemer is >= 18 jaar.
• De deelnemer heeft een histologisch of cytologisch bevestigd CRC dat naar het oordeel van de onderzoeker gemetastaseerd is of niet vatbaar is voor potentieel curatieve resectie (gevorderd).
• De deelnemer heeft een primaire en/of uitgezaaide tumor(en) waarvan bekend is dat het MSS is, zoals lokaal vastgesteld.
• De deelnemer moet laesies hebben die vatbaar zijn voor biopsie en stemt ermee in biopsieën te ondergaan voor vers tumorweefsel voorafgaand aan de behandeling, ongeveer 4 tot 6 weken na, en, indien mogelijk, bij EOT en/of het moment van PD. Als de deelnemer een biopsie heeft gehad voorafgaand aan het begin van de 28-daagse screeningperiode en binnen ongeveer 12 weken na de studiebehandeling, kan dat biopsiemonster worden geaccepteerd als de Baseline verse biopsie. Bovendien wordt aanbevolen om, indien beschikbaar, voldoende hoogwaardig gearchiveerd tumorweefsel in te dienen om een ​​longitudinale analyse van tumorbiomarkers mogelijk te maken.
• De deelnemer heeft een meetbare ziekte volgens RECIST v1.1.
• De deelnemer heeft een resolutie tot graad <=1, volgens CTCAE v5.0, van alle klinisch significante toxische effecten van eerdere chemotherapie, chirurgie, radiotherapie of hormonale therapie, met uitzondering van perifere neuropathie, die moet zijn verdwenen tot graad <=2 , en tenzij anders vermeld in de subsidiabiliteitscriteria.

• Vrouwelijke deelnemers moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de datum van de eerste dosis studiemedicatie als ze zwanger kunnen worden of niet zwanger kunnen worden. Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als:

  • Deelnemers >=45 jaar en heeft >1 jaar geen menstruatie gehad.
  • <2 jaar amenorroe zonder hysterectomie en ovariëctomie en een follikelstimulerende hormoonwaarde in het postmenopauzale bereik na evaluatie voorafgaand aan de studie (screening).
  • Post-hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure.
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd (dwz degenen die niet aan bovenstaande criteria voldoen) moeten ermee instemmen om 2 zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken met hun partners, te beginnen met het screeningsbezoek tot 150 dagen na de laatste dosis studietherapie.
• De deelnemer heeft een ECOG PS van <=1.

• De deelnemer heeft een adequate hematologische en orgaanfunctie, gedefinieerd als:

  • ANC >=1500/μL.
  • Bloedplaatjes >=100.000/μL.
  • Hb >=9 g/dL of >=5,6 mmol/L.
  • Serumcreatinine <=1,5 × ULN of berekende CrCL >=50 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking voor deelnemers met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN
  • Totaal bilirubine <=1,5 × ULN en direct bilirubine <=1× ULN (in het geval dat het totale bilirubineresultaat de bovenste institutionele limieten van normaal overschrijdt, zal direct bilirubine worden verkregen om te bepalen of u in aanmerking komt).
  • AST en ALT <=2,5 × ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze <=5 × ULN moeten zijn.
  • INR van PT <=1,5 × ULN, tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt, dan valt PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia; aPTT) <= 1,5 × ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt, dan ligt PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia.
  • Urine-eiwit is <=1+ op de peilstok voor routinematig urineonderzoek; als urine-eiwit >=2+, moet een 24-uurs urinemonster worden verzameld en moet <1000 mg eiwit in 24 uur worden aangetoond om deelname aan het onderzoek mogelijk te maken.
  • Basislijn albumine >=3,0 g/dL.

Inclusiecriteria voor deelnemers aan deel 2A:

• De deelnemer moet minimaal 2, maar niet meer dan 3 eerdere therapielijnen hebben gehad in de gevorderde of gemetastaseerde setting. Adjuvante chemotherapie met radiografische progressie >12 maanden na de laatste dosis wordt niet als een therapielijn beschouwd.

• De deelnemer heeft vooruitgang geboekt met standaardtherapieën of heeft zich teruggetrokken uit de standaardbehandeling vanwege onaanvaardbare toxiciteit. Eerdere standaardbehandeling moet al het volgende omvatten:

  • Fluoropyrimidine.
  • Oxaliplatine: Deelnemers die adjuvante behandeling met oxaliplatine kregen, zouden na 12 maanden na voltooiing van de adjuvante behandeling progressie moeten hebben gemaakt, of ze moeten zijn behandeld met oxaliplatine voor gemetastaseerde ziekte.
  • Irinotecan.
  • Deelnemers van wie bekend is dat de ziekte RAS-wildtype is, moeten zijn behandeld met cetuximab, panitumumab of een andere epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-remmer voor gemetastaseerde ziekte.
  • Bevacizumab en/of een ander anti-angiogeen middel.
  • Eerdere behandelingen met regorafenib en/of TAS-102 zijn toegestaan ​​als er geen contra-indicaties zijn en als deze middelen beschikbaar zijn voor de deelnemer volgens lokale normen.
• De tijd tussen de laatste chemotherapie van een deelnemer en inschrijving moet <=8 weken zijn.

Inclusiecriteria voor deelnemers aan deel 2B:

• De deelnemer heeft in welke setting dan ook <=2 eerdere systemische chemotherapiebehandelingen gekregen (slechts 1 eerdere behandeling voor gemetastaseerde ziekte is toegestaan).

Inclusiecriteria voor deelnemers aan Deel 2 Cohort B1:

• De deelnemer heeft eerstelijnscombinatietherapie ontvangen bestaande uit bevacizumab of anti-EGFR-antilichamen met FOLFIRI en heeft radiografische progressie ervaren tijdens of na eerstelijnstherapie. Radiografische progressie >12 maanden na de laatste dosis adjuvante therapie wordt niet als een therapielijn beschouwd.
• mFOLFOX6-therapie met bevacizumab is geschikt voor de deelnemer en wordt aanbevolen door de onderzoeker.

Inclusiecriteria voor deelnemers aan Deel 2 Cohort B2:

• De deelnemer heeft eerstelijns combinatietherapie ontvangen bestaande uit bevacizumab of anti-EGFR-antilichamen met FOLFOX (of variant) en heeft radiografische progressie ervaren tijdens of na eerstelijnstherapie. Radiografische progressie >12 maanden na de laatste dosis adjuvante therapie wordt niet als een therapielijn beschouwd.
• FOLFIIRI-therapie met bevacizumab is geschikt voor de deelnemer en wordt aanbevolen door de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria voor alle deelnemers:

• De deelnemer is eerder behandeld met een anti-LAG-3-antilichaam.
• De deelnemer heeft bekende ongecontroleerde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
• De deelnemer heeft een bekende gelijktijdige, ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve infectie die systemische therapie vereist, waaronder humaan immunodeficiëntievirus (HIV), bekende actieve hepatitis B of hepatitis C, actieve infectie of actieve auto-immuunziekte.
• De deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
• De deelnemer is niet hersteld (dwz tot graad <=1 of tot baseline) van door bestraling en chemotherapie geïnduceerde bijwerkingen, heeft een transfusie van bloedproducten (waaronder bloedplaatjes of rode bloedcellen) gekregen of heeft koloniestimulerende factoren gekregen ( inclusief granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De deelnemer neemt momenteel deel aan een onderzoeksstudie (therapie of apparaat) of heeft deelgenomen aan een onderzoeksstudie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• De deelnemer heeft eerdere antikankertherapie (chemotherapie, gerichte therapieën, radiotherapie of immunotherapie) gekregen binnen 21 dagen of minder dan 5 keer de halfwaardetijd van de meest recente therapie voorafgaand aan de eerste dosis van het geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is.
• De deelnemer heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wide-field (volledige dosis bekken) radiotherapie ontvangen.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van ongecontroleerde erfelijke of verworven bloedingen of trombotische aandoeningen.
• De deelnemer heeft enige arteriële trombotische of arteriële trombo-embolische voorvallen ervaren, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval of cerebrovasculair accident, binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De deelnemer heeft eerder een autoloog of allogeen orgaan of transplantatie gekregen.
• De deelnemer heeft een grote operatie ondergaan binnen 28 dagen of plaatsing van een subcutaan veneus toegangsapparaat binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De deelnemer heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk gehad.
• De deelnemer heeft een electieve of geplande grote operatie die in de loop van het onderzoek moet worden uitgevoerd.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte of de ziekte van Crohn die medische interventie vereist (immunomodulerende of immunosuppressieve medicatie of chirurgie) in de 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De deelnemer heeft een acute of subacute darmobstructie, abdominale fistel of een voorgeschiedenis van chronische diarree die naar de mening van de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd.
• De deelnemer heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een bloeding van graad >=3 doorgemaakt.
• De deelnemer heeft een maagzweer geassocieerd met een bloeding of een bekende actieve diverticulitis.
• De deelnemer is niet hersteld (graad >=1) van bijwerkingen en/of complicaties van een grote operatie voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De deelnemer heeft binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een vaccin gekregen.
• Van de deelnemer is bekend dat hij overgevoelig is voor TSR-033, dostarlimab (deel 1c en deel 2) of verwante hulpstoffen.

Uitsluitingscriteria voor deelnemers aan deel 1:

• De eerdere behandeling van de deelnemer met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-LAG-3-middel die resulteerde in definitieve stopzetting vanwege een AE.

Uitsluitingscriteria voor deelnemers aan deel 2:

• De deelnemer is eerder behandeld met een anti-PD-1 of anti-PD-L1 antistof.

Uitsluitingscriteria voor deelnemers aan deel 2B:

• De deelnemer heeft een bekende dihydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie.
• De deelnemer ondervond een arteriële trombotische/trombo-embolische gebeurtenis, graad 4 hypertensie, graad 4 proteïnurie, een graad 3-4 bloeding of darmperforatie tijdens eerstelijnsbehandeling met een bevacizumab-bevattend regime.
• Van de deelnemer is bekend dat hij overgevoelig is voor bevacizumab, mFOLFOLX6 (Cohort B1) of FOLFIRI (Cohort B2), of verwante hulpstoffen.
• De deelnemer kreeg PD binnen 12 maanden na de laatste dosis adjuvante therapie.