Étude du TSR-033 avec un récepteur anti-programmé Cell Death-1 (PD-1) chez des participants atteints de tumeurs solides avancées (CITRINO)

Critères d'inclusion pour les participants à la partie 1 :

• Le participant est >=18 ans.
• Le participant a une tumeur solide avancée (non résécable) ou métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement et a une MP après un traitement avec les thérapies disponibles qui sont connues pour conférer un bénéfice clinique ou qui sont intolérantes au traitement.
• Le participant doit disposer d'un échantillon de tissu tumoral d'archives fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (blocs préférés aux diapositives) et demandé et confirmé disponible à partir d'emplacements hors site avant le dosage. La qualité et la quantité de l'échantillon doivent être confirmées comme étant suffisantes conformément au manuel du laboratoire d'étude. Les participants qui n'ont pas de tissu d'archives doivent accepter une nouvelle biopsie pour obtenir du tissu tumoral frais avant le dosage.
• Partie 1b (cohorte PK/PDy) : le participant doit présenter des lésions susceptibles d'être biopsiées et accepter de subir des biopsies pour le tissu tumoral frais avant le traitement, environ 4 à 6 semaines après le traitement et, dans la mesure du possible, au moment de la PD et/ou ou fin de traitement (EOT). Les biopsies en série sont facultatives pour les participants aux parties 1a et 1c.

• Les participantes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant la date de la première dose du médicament à l'étude si elles sont en âge de procréer ou si elles ne sont pas en âge de procréer. Le potentiel de non-procréation est défini comme :

  • Les participants> = 45 ans et n'ont pas eu de règles depuis> 1 an.
  • Aménorrhée depuis <2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage).
  • Après une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle.
• Les participantes en âge de procréer (c'est-à-dire celles qui ne répondent pas aux critères ci-dessus) doivent accepter d'utiliser 2 formes de contraception hautement efficaces avec leurs partenaires, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 150 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le participant doit avoir un PS ECOG de <=1.

• Le participant a une fonction hématologique et organique adéquate, définie comme :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >=1500 par microlitre (/μL).
  • Plaquettes >=100 000/μL.
  • Hémoglobine (Hb) >=9 grammes par décilitre (g/dL) ou >=5,6 millimoles par litre (mmol/L).
  • Créatinine sérique <= 1,5 fois la limite supérieure de la normale (× LSN) ou clairance de la créatinine calculée (CrCL) >= 50 millilitres par minute (mL/min) en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle
  • Bilirubine totale <= 1,5 × LSN et bilirubine directe <= 1 × LSN (dans le cas où le résultat de la bilirubine totale dépasse les limites institutionnelles supérieures de la normale, la bilirubine directe sera obtenue pour déterminer l'éligibilité).
  • AST et ALT <= 2,5 × LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être <= 5 × LSN.
  • INR du PT <= 1,5 × LSN, à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant, alors le PT ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ; aPTT) <= 1,5 × LSN à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant, alors le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

Critères d'inclusion pour les participants à la partie 2 :

• Le participant a >= 18 ans.
• Le participant a un CCR histologiquement ou cytologiquement confirmé qui est métastatique ou ne se prête pas à une résection potentiellement curative (avancée), de l'avis de l'investigateur.
• Le participant a une ou des tumeurs primaires et/ou métastatiques connues pour être MSS, comme déterminé localement.
• Le participant doit avoir des lésions susceptibles d'être biopsiées et accepter de subir des biopsies pour le tissu tumoral frais avant le traitement, environ 4 à 6 semaines après et, dans la mesure du possible, à l'EOT et/ou au moment de la PD. Si le participant a subi une biopsie avant d'entrer dans la période de sélection de 28 jours et dans les 12 semaines environ suivant le traitement de l'étude, cet échantillon de biopsie peut être accepté comme biopsie fraîche de référence. De plus, la soumission de suffisamment de tissus tumoraux d'archives de haute qualité est recommandée, si disponible, pour permettre une analyse longitudinale des biomarqueurs tumoraux.
• Le participant a une maladie mesurable par RECIST v1.1.
• Le participant a une résolution au grade <= 1, selon CTCAE v5.0, de tous les effets toxiques cliniquement significatifs de la chimiothérapie, de la chirurgie, de la radiothérapie ou de l'hormonothérapie antérieures, à l'exception de la neuropathie périphérique, qui doit être résolue au grade <= 2 , et sauf indication contraire dans les critères d'éligibilité.

• Les participantes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant la date de la première dose du médicament à l'étude si elles sont en âge de procréer ou si elles ne sont pas en âge de procréer. Le potentiel de non-procréation est défini comme :

  • Les participants> = 45 ans et n'ont pas eu de règles depuis> 1 an.
  • Aménorrhée depuis <2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage).
  • Après une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle.
• Les participantes en âge de procréer (c'est-à-dire celles qui ne répondent pas aux critères ci-dessus) doivent accepter d'utiliser 2 formes de contraception hautement efficaces avec leurs partenaires, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 150 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le participant a un ECOG PS de <=1.

• Le participant a une fonction hématologique et organique adéquate, définie comme :

  • NAN >=1500/μL.
  • Plaquettes >=100 000/μL.
  • Hb >=9 g/dL ou >=5,6 mmol/L.
  • Créatinine sérique <= 1,5 × LSN ou ClCr calculée > = 50 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle
  • Bilirubine totale <= 1,5 × LSN et bilirubine directe <= 1 × LSN (dans le cas où le résultat de la bilirubine totale dépasse les limites institutionnelles supérieures de la normale, la bilirubine directe sera obtenue pour déterminer l'éligibilité).
  • AST et ALT <= 2,5 × LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être <= 5 × LSN.
  • INR du PT <= 1,5 × LSN, à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant, alors le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ; aPTT) <= 1,5 × LSN à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant, alors le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
  • La protéine urinaire est <= 1+ sur la bandelette réactive pour l'analyse d'urine de routine ; si la protéine urinaire > = 2+, un échantillon d'urine de 24 heures doit être prélevé et doit démontrer < 1 000 mg de protéines en 24 heures pour permettre la participation à l'étude.
  • Albumine de base> = 3,0 g / dL.

Critères d'inclusion pour les participants à la partie 2A :

• Le participant doit avoir eu au moins 2, mais pas plus de 3, lignes de traitement antérieures dans le cadre avancé ou métastatique. La chimiothérapie adjuvante avec progression radiographique > 12 mois après la dernière dose ne sera pas considérée comme une ligne de traitement.

• Le participant a progressé avec les thérapies standard ou s'est retiré du traitement standard en raison d'une toxicité inacceptable. Le traitement standard antérieur doit inclure tous les éléments suivants :

  • Fluoropyrimidine.
  • Oxaliplatine : les participants traités avec de l'oxaliplatine en situation adjuvante doivent avoir progressé après 12 mois après la fin du traitement adjuvant ou ils doivent avoir été traités avec de l'oxaliplatine pour une maladie métastatique.
  • Irinotécan.
  • Les participants dont la maladie est connue pour être de type RAS sauvage doivent avoir été traités par le cétuximab, le panitumumab ou un autre inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) pour la maladie métastatique.
  • Bevacizumab et/ou un autre agent anti-angiogénique.
  • Un traitement antérieur par régorafenib et/ou TAS-102 est autorisé en l'absence de contre-indications et si ces agents sont disponibles pour le participant conformément aux normes locales.
• Le temps entre la dernière chimiothérapie d'un participant et son inscription doit être <= 8 semaines.

Critères d'inclusion pour les participants à la partie 2B :

• Le participant a reçu <= 2 régimes de chimiothérapie systémique antérieurs dans n'importe quel contexte (un seul régime antérieur pour la maladie métastatique est autorisé).

Critères d'inclusion pour les participants à la partie 2 de la cohorte B1 :

• Le participant a reçu une thérapie combinée de première ligne composée de bevacizumab ou d'anticorps anti-EGFR avec FOLFIRI et a connu une progression radiographique pendant ou après la thérapie de première ligne. La progression radiographique > 12 mois après la dernière dose de traitement adjuvant ne sera pas considérée comme une ligne de traitement.
• La thérapie mFOLFOX6 avec bevacizumab est appropriée pour le participant et est recommandée par l'investigateur.

Critères d'inclusion pour les participants à la partie 2 de la cohorte B2 :

• Le participant a reçu une thérapie combinée de première ligne composée de bevacizumab ou d'anticorps anti-EGFR avec FOLFOX (ou variante) et a connu une progression radiographique pendant ou après la thérapie de première ligne. La progression radiographique > 12 mois après la dernière dose de traitement adjuvant ne sera pas considérée comme une ligne de traitement.
• La thérapie FOLFIIRI avec bevacizumab est appropriée pour le participant et est recommandée par l'investigateur.

Critères d'exclusion pour tous les participants :

• Le participant a déjà été traité avec un anticorps anti-LAG-3.
• Le participant a connu des métastases du système nerveux central (SNC) non contrôlées et/ou une méningite carcinomateuse.
• Le participant a un trouble médical concomitant, grave et non contrôlé connu, une maladie systémique non maligne ou une infection active nécessitant un traitement systémique, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), une hépatite B ou une hépatite C active connue, une infection active ou une maladie auto-immune active.
• La participante est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude.
• Le participant a des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
• Le participant ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire au grade <= 1 ou au niveau de référence) des EI induits par la radiothérapie et la chimiothérapie, a reçu une transfusion de produits sanguins (y compris des plaquettes ou des globules rouges) ou a reçu l'administration de facteurs de stimulation des colonies ( y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le participant participe actuellement à une étude expérimentale (thérapie ou dispositif) ou a participé à une étude expérimentale dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le participant a déjà reçu un traitement anticancéreux (chimiothérapie, thérapies ciblées, radiothérapie ou immunothérapie) dans les 21 jours ou moins de 5 fois la demi-vie du traitement le plus récent avant la première dose du médicament, selon la plus courte.
• Le participant a reçu une radiothérapie à large champ (pelvienne à pleine dose) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le participant a des antécédents de troubles hémorragiques ou thrombotiques héréditaires ou acquis non contrôlés.
• Le participant a subi des événements thrombotiques artériels ou thromboemboliques artériels, y compris, mais sans s'y limiter, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral, dans les 12 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le participant a déjà reçu un organe autologue ou allogénique ou une transplantation.
• Le participant a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours ou la mise en place d'un dispositif d'accès veineux sous-cutané dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le participant a eu une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave qui ne cicatrise pas dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le participant a une chirurgie majeure élective ou planifiée à effectuer au cours de l'essai.
• Le participant a des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin ou de maladie de Crohn nécessitant une intervention médicale (médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs ou chirurgie) dans les 12 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le participant a une occlusion intestinale aiguë ou subaiguë, une fistule abdominale ou des antécédents de diarrhée chronique considérés comme cliniquement significatifs, de l'avis de l'investigateur.
• Le participant a subi un événement hémorragique de grade> = 3 dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le participant souffre soit d'un ulcère peptique associé à un événement hémorragique, soit d'une diverticulite active connue.
• Le participant ne s'est pas remis (grade > = 1) des EI et/ou des complications d'une intervention chirurgicale majeure avant la première dose du médicament à l'étude.
• Le participant a reçu un vaccin dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Le participant a une hypersensibilité connue au TSR-033, au dostarlimab (Partie 1c et Partie 2) ou aux excipients associés.

Critères d'exclusion pour les participants à la partie 1 :

• Le traitement antérieur du participant avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-LAG-3 ayant entraîné un arrêt définitif en raison d'un EI.

Critères d'exclusion pour les participants à la partie 2 :

• Le participant a déjà été traité avec un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

Critères d'exclusion pour les participants à la partie 2B :

• Le participant a un déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase.
• Le participant a présenté un événement thrombotique/thromboembolique artériel, une hypertension de grade 4, une protéinurie de grade 4, un événement hémorragique de grade 3-4 ou une perforation intestinale pendant le traitement de première ligne avec un régime contenant du bevacizumab.
• Le participant a une hypersensibilité connue au bevacizumab, au mFOLFOLX6 (cohorte B1) ou au FOLFIRI (cohorte B2), ou aux excipients associés.
• Le participant a présenté une MP dans les 12 mois suivant la dernière dose de traitement adjuvant.