Studie av TSR-033 med en anti-programmert celledød-1-reseptor (PD-1) hos deltakere med avanserte solide svulster (CITRINO)

Inkluderingskriterier for deltakere i del 1:

• Deltakeren er >=18 år.
• Deltakeren har en histologisk eller cytologisk bekreftet avansert (ikke-opererbar) eller metastatisk solid svulst og har PD etter behandling med tilgjengelige terapier som er kjent for å gi klinisk fordel eller som er intolerante overfor behandling.
• Deltakeren må ha en arkivert tumorvevsprøve som er formalinfiksert og parafininnstøpt (FFPE) (blokker foretrukket fremfor objektglass) og forespurt og bekreftet tilgjengelig fra andre steder før dosering. Kvaliteten og kvantiteten på prøven må bekreftes tilstrekkelig i henhold til studielaboratoriemanualen. Deltakere som ikke har arkivvev må godta en ny biopsi for å få friskt tumorvev før dosering.
• Del 1b (PK/PDy-kohort): Deltakeren må ha lesjoner som kan biopsi og samtykke i å gjennomgå biopsier for friskt tumorvev før behandling, ca. 4 til 6 uker etter behandling, og, når det er mulig, på tidspunktet for PD og/ eller avsluttet behandling (EOT). Seriebiopsier er valgfrie for deltakere i del 1a og 1c.

• Kvinnelige deltakere må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før datoen for den første dosen av studiemedisinen dersom de er i fertil alder eller ikke er i fertil alder. Ikke-fertilitet er definert som:

  • Deltakere >=45 år og har ikke hatt mens på >1 år.
  • Amenoréisk i <2 år uten hysterektomi og ooforektomi og en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved pre-studie (screening) evaluering.
  • Post hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tubal ligering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder (det vil si [dvs.] de som ikke oppfyller kriteriene ovenfor) må godta å bruke 2 svært effektive former for prevensjon med sine partnere, fra og med screeningbesøket til og med 150 dager etter siste dose studieterapi.
• Deltakeren må ha en ECOG PS på <=1.

• Deltakeren har tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon, definert som:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1500 per mikroliter (/μL).
  • Blodplater >=100 000/μL.
  • Hemoglobin (Hb) >=9 gram per desiliter (g/dL) eller >=5,6 millimol per liter (mmol/L).
  • Serumkreatinin <=1,5 ganger øvre grense for normal (× ULN) eller beregnet kreatininclearance (CrCL) >=50 milliliter per minutt (mL/min) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen for deltakere med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN
  • Totalt bilirubin <=1,5 × ULN og direkte bilirubin <=1 × ULN (i tilfelle det totale bilirubinresultatet overstiger de øvre institusjonelle grensene for normal, vil direkte bilirubin bli innhentet for å avgjøre kvalifisering).
  • ASAT og ALAT <=2,5 × ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være <=5 × ULN.
  • INR for PT <=1,5 × ULN, med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling, er PT eller delvis tromboplastintid (PTT) innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia; aPTT) <= 1,5 × ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling, er PT eller PTT innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

Inkluderingskriterier for deltakere i del 2:

• Deltakeren er >= 18 år.
• Deltakeren har histologisk eller cytologisk bekreftet CRC som er metastatisk eller ikke mottagelig for potensielt kurativ reseksjon (avansert), etter etterforskerens mening.
• Deltakeren har en primær og/eller metastatisk svulst(er) som er kjent for å være MSS, bestemt lokalt.
• Deltakeren må ha lesjoner som kan biopsi og samtykke i å gjennomgå biopsier for friskt tumorvev før behandling, ca. 4 til 6 uker etter, og, når det er mulig, ved EOT og/eller tidspunktet for PD. Hvis deltakeren har tatt en biopsi før han gikk inn i den 28-dagers screeningsperioden, og innen ca. 12 uker etter studiebehandling, kan den biopsiprøven bli akseptert som den ferske baseline-biopsien. I tillegg anbefales innsending av tilstrekkelig høykvalitets arkivsvulstvev, hvis tilgjengelig, for å muliggjøre en longitudinell analyse av tumorbiomarkører.
• Deltakeren har målbar sykdom ved RECIST v1.1.
• Deltakeren har oppløsning til Grad <=1, per CTCAE v5.0, av alle klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere kjemoterapi, kirurgi, strålebehandling eller hormonbehandling, med unntak av perifer nevropati, som må ha gått over til Grad <=2 , og med mindre annet er angitt i kvalifikasjonskriteriene.

• Kvinnelige deltakere må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før datoen for den første dosen av studiemedisinen dersom de er i fertil alder eller ikke er i fertil alder. Ikke-fertilitet er definert som:

  • Deltakere >=45 år og har ikke hatt mens på >1 år.
  • Amenoréisk i <2 år uten hysterektomi og ooforektomi og en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved pre-studie (screening) evaluering.
  • Post hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tubal ligering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder (dvs. de som ikke oppfyller kriteriene ovenfor) må godta å bruke 2 svært effektive former for prevensjon med partnerne sine, fra og med screeningbesøket til og med 150 dager etter siste dose studieterapi.
• Deltakeren har en ECOG PS på <=1.

• Deltakeren har tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon, definert som:

  • ANC >=1500/μL.
  • Blodplater >=100 000/μL.
  • Hb >=9 g/dL eller >=5,6 mmol/L.
  • Serumkreatinin <=1,5 × ULN eller beregnet CrCL >=50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen for deltakere med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN
  • Totalt bilirubin <=1,5 × ULN og direkte bilirubin <=1 × ULN (i tilfelle det totale bilirubinresultatet overstiger de øvre institusjonelle grensene for normal, vil direkte bilirubin bli innhentet for å avgjøre kvalifisering).
  • ASAT og ALAT <=2,5 × ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være <=5 × ULN.
  • INR for PT <=1,5 × ULN, med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling, er PT eller PTT innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia; aPTT) <= 1,5 × ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling, er PT eller PTT innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
  • Urinprotein er <=1+ på peilepinnen for rutinemessig urinanalyse; hvis urinprotein >=2+, må en 24-timers urinprøve tas og må demonstrere <1000 mg protein i løpet av 24 timer for å tillate deltakelse i studien.
  • Baseline albumin >=3,0 g/dL.

Inkluderingskriterier for deltakere i del 2A:

• Deltakeren må ha hatt minst 2, men ikke mer enn 3, tidligere behandlingslinjer i avansert eller metastatisk setting. Adjuvant kjemoterapi med radiografisk progresjon >12 måneder etter siste dose vil ikke anses som en behandlingslinje.

• Deltakeren har kommet videre med standardbehandlinger eller trukket seg fra standardbehandling på grunn av uakseptabel toksisitet. Tidligere standardbehandling må inkludere alt av følgende:

  • Fluoropyrimidin.
  • Oksaliplatin: Deltakere behandlet med oksaliplatin i adjuvant setting bør ha progrediert etter 12 måneder etter fullført adjuvant behandling, eller de må ha blitt behandlet med oksaliplatin for metastatisk sykdom.
  • Irinotekan.
  • Deltakere hvis sykdom er kjent for å være RAS-villtype, må ha blitt behandlet med cetuximab, panitumumab eller annen epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR)-hemmer for metastatisk sykdom.
  • Bevacizumab og/eller et annet anti-angiogent middel.
  • Tidligere behandling med regorafenib og/eller TAS-102 er tillatt i fravær av kontraindikasjoner og dersom disse midlene er tilgjengelige for deltakeren i henhold til lokale standarder.
• Tiden mellom en deltakers siste cellegiftbehandling og påmelding må være <=8 uker.

Inkluderingskriterier for deltakere i del 2B:

• Deltakeren har mottatt <=2 tidligere systemiske kjemoterapiregimer i alle settinger (kun 1 tidligere regime for metastatisk sykdom er tillatt).

Inkluderingskriterier for deltakere i Del 2 Kohort B1:

• Deltakeren har mottatt førstelinjes kombinasjonsbehandling bestående av bevacizumab eller anti-EGFR-antistoffer med FOLFIRI og har opplevd radiografisk progresjon under eller etter førstelinjebehandling. Radiografisk progresjon >12 måneder etter siste dose av adjuvant terapi vil ikke anses som en terapilinje.
• mFOLFOX6-behandling med bevacizumab er passende for deltakeren og anbefales av utrederen.

Inkluderingskriterier for deltakere i Del 2 Kohort B2:

• Deltakeren har mottatt førstelinjes kombinasjonsbehandling bestående av bevacizumab eller anti-EGFR-antistoffer med FOLFOX (eller variant) og har opplevd radiografisk progresjon under eller etter førstelinjebehandling. Radiografisk progresjon >12 måneder etter siste dose av adjuvant terapi vil ikke anses som en terapilinje.
• FOLFIIRI-behandling med bevacizumab er passende for deltakeren og anbefales av utrederen.

Ekskluderingskriterier for alle deltakere:

• Deltakeren har tidligere blitt behandlet med et anti-LAG-3 antistoff.
• Deltakeren har kjente ukontrollerte metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt.
• Deltakeren har en kjent samtidig, alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, inkludert humant immunsviktvirus (HIV), kjent aktiv hepatitt B eller hepatitt C, aktiv infeksjon eller aktiv autoimmun sykdom.
• Deltakeren er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av studien.
• Deltakeren har en historie med interstitiell lungesykdom.
• Deltakeren har ikke blitt frisk (dvs. til grad <=1 eller til baseline) fra stråle- og kjemoterapi-induserte bivirkninger, har mottatt transfusjon av blodprodukter (inkludert blodplater eller røde blodlegemer), eller har fått administrering av kolonistimulerende faktorer ( inkludert granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
• Deltakeren deltar for tiden i en undersøkelsesstudie (terapi eller enhet) eller har deltatt i en undersøkelsesstudie innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
• Deltakeren har mottatt tidligere kreftbehandling (kjemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling eller immunterapi) innen 21 dager eller mindre enn 5 ganger halveringstiden til den siste behandlingen før den første dosen av legemidlet, avhengig av hva som er kortest.
• Deltakeren har mottatt bredfelt (full dose bekken) strålebehandling innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Deltakeren har en historie med ukontrollerte arvelige eller ervervede blødninger eller trombotiske lidelser.
• Deltakeren har opplevd noen arterielle trombotiske eller arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert, men ikke begrenset til, hjerteinfarkt, forbigående iskemisk angrep eller cerebrovaskulær ulykke, innen 12 måneder før første dose av studiemedikamentet.
• Deltakeren har mottatt et tidligere autologt eller allogent organ eller transplantasjon.
• Deltakeren har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager eller plassering av subkutan venøs tilgangsenhet innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Deltakeren har hatt et alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Deltakeren har en elektiv eller planlagt større operasjon som skal utføres i løpet av forsøket.
• Deltakeren har en historie med inflammatorisk tarmsykdom eller Crohns sykdom som krever medisinsk intervensjon (immunmodulerende eller immunsuppressive medisiner eller kirurgi) i løpet av de 12 månedene før den første dosen av studiemedikamentet.
• Deltakeren har en akutt eller subakutt tarmobstruksjon, abdominal fistel eller historie med kronisk diaré som anses som klinisk signifikant, etter utrederens oppfatning.
• Deltakeren har opplevd en grad >=3 blødningshendelse innen 3 måneder før den første dosen av studiemedikamentet.
• Deltakeren har enten magesårsykdom assosiert med en blødningshendelse eller kjent aktiv divertikulitt.
• Deltakeren har ikke kommet seg (grad >=1) fra AE og/eller komplikasjoner fra noen større operasjon før den første dosen av studiemedikamentet.
• Deltakeren har fått en vaksine innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Deltakeren har kjent overfølsomhet overfor TSR-033, dostarlimab (del 1c og del 2), eller assosierte hjelpestoffer.

Ekskluderingskriterier for deltakere i del 1:

• Deltakerens tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller anti-LAG-3-middel som resulterte i permanent seponering på grunn av en AE.

Ekskluderingskriterier for deltakere i del 2:

• Deltakeren har tidligere blitt behandlet med et anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antistoff.

Ekskluderingskriterier for deltakere i del 2B:

• Deltakeren har kjent dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel.
• Deltakeren opplevde en arteriell trombotisk/tromboembolisk hendelse, grad 4 hypertensjon, grad 4 proteinuri, en grad 3-4 blødningshendelse eller tarmperforasjon under førstelinjebehandling med et regime som inneholder bevacizumab.
• Deltakeren har kjent overfølsomhet overfor bevacizumab, mFOLFOLX6 (kohort B1) eller FOLFIRI (kohort B2), eller assosierte hjelpestoffer.
• Deltakeren opplevde PD innen 12 måneder etter siste dose av adjuvant terapi.