Badanie TSR-033 z receptorem anty-programowanej śmierci komórki (PD-1) u uczestników z zaawansowanymi guzami litymi (CITRINO)

Kryteria włączenia dla uczestników w Części 1:

• Uczestnik ma >=18 lat.
• Uczestnik ma jakikolwiek potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany (nieoperacyjny) lub przerzutowy guz lity i ma PD po leczeniu dostępnymi terapiami, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne, lub który nie toleruje leczenia.
• Uczestnik musi posiadać archiwalną próbkę tkanki guza, która jest utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE) (preferowane bloczki zamiast szkiełek) oraz wymagana i potwierdzona dostępność poza terenem ośrodka przed podaniem dawki. Jakość i ilość próbki musi być potwierdzona w stopniu wystarczającym zgodnie z Podręcznikiem laboratorium badawczego. Uczestnicy, którzy nie posiadają tkanki archiwalnej, muszą wyrazić zgodę na nową biopsję w celu uzyskania świeżej tkanki nowotworowej przed podaniem dawki.
• Część 1b (kohorta PK/PDy): Uczestnik musi mieć zmiany nadające się do biopsji i wyrazić zgodę na wykonanie biopsji świeżej tkanki nowotworowej przed leczeniem, około 4 do 6 tygodni po leczeniu oraz, jeśli to możliwe, w czasie PD i / lub koniec leczenia (EOT). Seryjne biopsje są opcjonalne dla uczestników części 1a i 1c.

• Uczestniczki muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed datą pierwszej dawki badanego leku, jeśli mogą zajść w ciążę lub nie mogą zajść w ciążę. Potencjał nieposiadający potomstwa definiuje się jako:

  • Uczestniczki w wieku >=45 lat i niemiesiączkujące od >1 roku.
  • Brak miesiączki przez <2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym po ocenie przed badaniem (przesiewowym).
  • Po histerektomii, obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą samej procedury.
• Kobiety w wieku rozrodczym (tj. te, które nie spełniają powyższych kryteriów) muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 wysoce skutecznych form antykoncepcji ze swoimi partnerami, począwszy od wizyty przesiewowej przez 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii.
• Uczestnik musi mieć ECOG PS <=1.

• Uczestnik ma odpowiednią funkcję hematologiczną i narządową, zdefiniowaną jako:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1500 na mikrolitr (/μl).
  • Płytki krwi >=100 000/μl.
  • Hemoglobina (Hb) >=9 gramów na decylitr (g/dl) lub >=5,6 milimoli na litr (mmol/l).
  • Stężenie kreatyniny w surowicy <=1,5-krotność górnej granicy normy (× ULN) lub obliczony klirens kreatyniny (CrCL) >=50 mililitrów na minutę (ml/min) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta dla uczestników ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce
  • Bilirubina całkowita <=1,5 × ULN i bilirubina bezpośrednia <=1 × ULN (w przypadku, gdy wynik bilirubiny całkowitej przekracza górne ustalone w instytucji limity normy, w celu określenia kwalifikowalności zostanie pobrane oznaczenie bilirubiny bezpośredniej).
  • AST i ALT <=2,5 × GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą być <=5 × GGN.
  • INR PT <=1,5 × ULN, o ile uczestnik nie otrzymuje leczenia przeciwzakrzepowego, wtedy PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych; aPTT) <= 1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, wtedy PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.

Kryteria włączenia dla uczestników Części 2:

• Uczestnik ma >= 18 lat.
• Uczestnik ma, w opinii badacza, jakikolwiek potwierdzony histologicznie lub cytologicznie CRC, który daje przerzuty lub nie nadaje się do resekcji potencjalnie leczniczej (zaawansowanej).
• Uczestnik ma guz(y) pierwotny i/lub przerzutowy, o którym wiadomo, że jest to MSS, co ustalono lokalnie.
• Uczestnik musi mieć zmiany nadające się do biopsji i wyrazić zgodę na wykonanie biopsji świeżej tkanki guza przed leczeniem, około 4 do 6 tygodni po i, jeśli to możliwe, w EOT i/lub czasie PD. Jeśli uczestnikowi wykonano biopsję przed rozpoczęciem 28-dniowego okresu badań przesiewowych iw ciągu około 12 tygodni badanego leczenia, ta próbka biopsji może zostać zaakceptowana jako wyjściowa świeża biopsja. Ponadto zaleca się dostarczenie wystarczającej ilości archiwalnej tkanki nowotworowej wysokiej jakości, jeśli jest dostępna, aby umożliwić podłużną analizę biomarkerów nowotworowych.
• Uczestnik ma mierzalną chorobę według RECIST v1.1.
• U uczestnika ustąpiło stopień <=1, zgodnie z CTCAE v5.0, wszystkich klinicznie istotnych skutków toksycznych wcześniejszej chemioterapii, zabiegu chirurgicznego, radioterapii lub terapii hormonalnej, z wyjątkiem neuropatii obwodowej, która musiała ustąpić do stopnia <=2 , oraz z wyjątkiem przypadków, gdy w kryteriach kwalifikowalności określono inaczej.

• Uczestniczki muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed datą pierwszej dawki badanego leku, jeśli mogą zajść w ciążę lub nie mogą zajść w ciążę. Potencjał nieposiadający potomstwa definiuje się jako:

  • Uczestniczki w wieku >=45 lat i niemiesiączkujące od >1 roku.
  • Brak miesiączki przez <2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym po ocenie przed badaniem (przesiewowym).
  • Po histerektomii, obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą samej procedury.
• Kobiety w wieku rozrodczym (tj. te, które nie spełniają powyższych kryteriów) muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 wysoce skutecznych form antykoncepcji ze swoimi partnerami, począwszy od wizyty przesiewowej do 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii.
• Uczestnik ma PS ECOG <=1.

• Uczestnik ma odpowiednią funkcję hematologiczną i narządową, zdefiniowaną jako:

  • ANC >=1500/μl.
  • Płytki krwi >=100 000/μl.
  • Hb >=9 g/dl lub >=5,6 mmol/l.
  • Stężenie kreatyniny w surowicy <=1,5 × GGN lub obliczony CrCL >=50 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta dla uczestników ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce
  • Bilirubina całkowita <=1,5 × ULN i bilirubina bezpośrednia <=1 × ULN (w przypadku, gdy wynik bilirubiny całkowitej przekracza górne ustalone w instytucji limity normy, w celu określenia kwalifikowalności zostanie pobrane oznaczenie bilirubiny bezpośredniej).
  • AST i ALT <=2,5 × GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą być <=5 × GGN.
  • INR PT <=1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, wtedy PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów; aPTT) <= 1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, wtedy PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
  • Białko w moczu wynosi <=1+ na wskaźniku paskowym do rutynowej analizy moczu; jeśli białko moczu >=2+, należy pobrać 24-godzinną próbkę moczu, która musi wykazywać <1000 mg białka w ciągu 24 godzin, aby umożliwić udział w badaniu.
  • Wyjściowa albumina >=3,0 g/dl.

Kryteria włączenia dla uczestników w Części 2A:

• Uczestnik musi mieć co najmniej 2, ale nie więcej niż 3, wcześniejsze linie terapii w zaawansowanym stadium lub z przerzutami. Chemioterapia adjuwantowa z progresją radiograficzną >12 miesięcy po ostatniej dawce nie będzie uważana za linię leczenia.

• Uczestnik osiągnął postęp w standardowej terapii lub wycofał się ze standardowej terapii z powodu niedopuszczalnej toksyczności. Wcześniejsze standardowe leczenie musi obejmować wszystkie z poniższych:

  • Fluoropirymidyna.
  • Oksaliplatyna: U uczestników leczonych oksaliplatyną w ramach leczenia uzupełniającego nastąpiła progresja choroby po 12 miesiącach od zakończenia leczenia uzupełniającego lub byli oni leczeni oksaliplatyną z powodu choroby przerzutowej.
  • Irynotekan.
  • Uczestnicy, których choroba jest znana jako RAS typu dzikiego, musieli być leczeni cetuksymabem, panitumumabem lub innym inhibitorem receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) z powodu choroby przerzutowej.
  • Bewacyzumab i (lub) inny środek przeciwangiogenny.
  • Uprzednie leczenie regorafenibem i/lub TAS-102 jest dozwolone w przypadku braku przeciwwskazań i jeśli środki te są dostępne dla uczestnika zgodnie z lokalnymi standardami.
• Czas między ostatnią chemioterapią uczestnika a rejestracją musi wynosić <= 8 tygodni.

Kryteria włączenia dla uczestników w części 2B:

• Uczestnik otrzymał wcześniej <=2 schematy chemioterapii ogólnoustrojowej w dowolnej sytuacji (dozwolony jest tylko 1 schemat wcześniejszego leczenia choroby przerzutowej).

Kryteria włączenia dla uczestników części 2 kohorty B1:

• Uczestnik otrzymał terapię skojarzoną pierwszego rzutu składającą się z bewacyzumabu lub przeciwciał anty-EGFR z FOLFIRI i doświadczył progresji radiologicznej w trakcie lub po leczeniu pierwszego rzutu. Progresja radiograficzna >12 miesięcy po ostatniej dawce leczenia uzupełniającego nie będzie traktowana jako linia leczenia.
• Terapia mFOLFOX6 bewacizumabem jest odpowiednia dla uczestnika i zalecana przez badacza.

Kryteria włączenia dla uczestników części 2 kohorty B2:

• Uczestnik otrzymał terapię skojarzoną pierwszego rzutu składającą się z bewacyzumabu lub przeciwciał anty-EGFR z FOLFOX (lub wariantem) i doświadczył progresji radiologicznej podczas lub po leczeniu pierwszego rzutu. Progresja radiograficzna >12 miesięcy po ostatniej dawce leczenia uzupełniającego nie będzie traktowana jako linia leczenia.
• Terapia FOLFIIRI bewacizumabem jest odpowiednia dla uczestnika i zalecana przez badacza.

Kryteria wykluczenia dla wszystkich uczestników:

• Uczestnik był wcześniej leczony przeciwciałem anty-LAG-3.
• Uczestnik ma znane niekontrolowane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
• Uczestnik ma znane współistniejące, poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową lub aktywną infekcję wymagającą leczenia systemowego, w tym ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, aktywną infekcję lub aktywną chorobę autoimmunologiczną.
• Uczestnik jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się poczęcia dziecka w przewidywanym czasie trwania badania.
• Uczestnik ma historię śródmiąższowej choroby płuc.
• Uczestnik nie wyzdrowiał (tj. do stopnia <=1 lub do poziomu wyjściowego) po zdarzeniach niepożądanych wywołanych radioterapią i chemioterapią, nie otrzymał transfuzji produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub krwinek czerwonych) ani nie otrzymał czynników stymulujących tworzenie kolonii ( w tym czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowana erytropoetyna) w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnik obecnie uczestniczy w badaniu eksperymentalnym (terapia lub urządzenie) lub brał udział w badaniu eksperymentalnym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnik otrzymał wcześniej terapię przeciwnowotworową (chemioterapię, terapie celowane, radioterapię lub immunoterapię) w ciągu 21 dni lub mniej niż 5-krotność okresu półtrwania ostatniej terapii przed pierwszą dawką leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• Uczestnik otrzymał radioterapię szerokokątną (pełną dawkę miednicy) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnik ma historię niekontrolowanych dziedzicznych lub nabytych krwawień lub zaburzeń zakrzepowych.
• Uczestnik doświadczył jakichkolwiek tętniczych zdarzeń zakrzepowych lub tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi zawału mięśnia sercowego, przemijającego ataku niedokrwiennego lub incydentu naczyniowo-mózgowego, w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnik otrzymał wcześniej autologiczny lub allogeniczny narząd lub przeszczep.
• Uczestnik przeszedł poważną operację w ciągu 28 dni lub wszczepienie podskórnego dostępu żylnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnik miał poważną niegojącą się ranę, wrzód lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnik ma planowaną lub zaplanowaną poważną operację do wykonania w trakcie badania.
• U uczestnika występowała choroba zapalna jelit lub choroba Leśniowskiego-Crohna wymagająca interwencji medycznej (leki immunomodulujące lub immunosupresyjne lub operacja) w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnik ma ostrą lub podostrą niedrożność jelit, przetokę brzuszną lub przewlekłą biegunkę w wywiadzie, która w opinii badacza została uznana za istotną klinicznie.
• U uczestnika wystąpiło krwawienie stopnia >=3 w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnik ma chorobę wrzodową związaną z krwawieniem lub znane czynne zapalenie uchyłków.
• Uczestnik nie wyzdrowiał (stopień >=1) po zdarzeniach niepożądanych i/lub powikłaniach jakiejkolwiek poważnej operacji przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnik otrzymał szczepionkę w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnik ma znaną nadwrażliwość na TSR-033, dostarlimab (część 1c i część 2) lub powiązane substancje pomocnicze.

Kryteria wykluczenia dla uczestników w Części 1:

• Wcześniejsze leczenie uczestnika lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-LAG-3, które spowodowało trwałe przerwanie leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego.

Kryteria wykluczenia dla uczestników w Części 2:

• Uczestnik był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1 lub anty-PD-L1.

Kryteria wykluczenia dla uczestników w części 2B:

• U uczestnika rozpoznano niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej.
• U uczestnika wystąpił tętniczy incydent zakrzepowy/zakrzepowo-zatorowy, nadciśnienie 4. stopnia, białkomocz 4. stopnia, krwawienie 3.-4. stopnia lub perforacja jelita podczas leczenia pierwszego rzutu według schematu zawierającego bewacyzumab.
• Uczestnik ma znaną nadwrażliwość na bewacyzumab, mFOLFOLX6 (kohorta B1) lub FOLFIRI (kohorta B2) lub na powiązane substancje pomocnicze.
• U uczestnika wystąpiła PD w ciągu 12 miesięcy od ostatniej dawki terapii uzupełniającej.