Исследование TSR-033 с рецептором против запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1) у участников с прогрессирующими солидными опухолями (CITRINO)

Критерии включения для участников первой части:

• Участнику >=18 лет.
• У участника есть любая гистологически или цитологически подтвержденная распространенная (нерезектабельная) или метастатическая солидная опухоль и БП после лечения доступными методами лечения, которые, как известно, приносят клиническую пользу или не переносятся на лечение.
• Участник должен иметь архивный образец опухолевой ткани, фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE) (блоки предпочтительнее предметных стекол) и запрошенный и подтвержденный доступный в удаленных местах до введения дозы. Качество и количество образца должны быть подтверждены в соответствии с Руководством по исследовательской лаборатории. Участники, у которых нет архивной ткани, должны согласиться на новую биопсию для получения свежей опухолевой ткани перед введением дозы.
• Часть 1b (когорта ФК/ПД): участник должен иметь поражения, поддающиеся биопсии, и согласиться на биопсию свежей опухолевой ткани до лечения, примерно через 4–6 недель после лечения и, по возможности, во время ПД и/или или окончание лечения (EOT). Серийные биопсии необязательны для участников Частей 1a и 1c.

• Женщины-участницы должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до даты приема первой дозы исследуемого препарата, если они имеют детородный потенциал или не имеют детородного потенциала. Недетородный потенциал определяется как:

  • Участники >= 45 лет и не имели менструаций более 1 года.
  • Аменорея в течение <2 лет без гистерэктомии и овариэктомии и значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при предварительной (скрининговой) оценке.
  • После гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями фактической процедуры.
• Участницы женского пола с детородным потенциалом (то есть [т.е. те, кто не соответствует вышеуказанным критериям) должны дать согласие на использование 2 высокоэффективных форм контрацепции со своими партнерами, начиная со скринингового визита и в течение 150 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• Участник должен иметь ECOG PS <=1.

• У участника адекватная гематологическая и органная функция, определяемая как:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >=1500 на микролитр (/мкл).
  • Тромбоциты >=100 000/мкл.
  • Гемоглобин (Hb) >=9 граммов на децилитр (г/дл) или >=5,6 миллимолей на литр (ммоль/л).
  • Креатинин сыворотки <=1,5 раза выше верхней границы нормы (× ВГН) или расчетный клиренс креатинина (ККК) >=50 миллилитров в минуту (мл/мин) с использованием уравнения Кокрофта-Голта для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения
  • Общий билирубин <=1,5 × ВГН и прямой билирубин <=1 × ВГН (в случае, если результат общего билирубина превышает верхние установленные пределы нормы, будет получен прямой билирубин для определения приемлемости).
  • АСТ и АЛТ <=2,5 × ВГН, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть <=5 × ВГН.
  • МНО ПВ <=1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, тогда ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов; aPTT) <= 1,5 × ULN, если участник не получает антикоагулянтную терапию, тогда PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.

Критерии включения участников в Часть 2:

• Участнику >= 18 лет.
• По мнению исследователя, у участника есть любой гистологически или цитологически подтвержденный CRC, который является метастатическим или не поддается потенциально излечивающей резекции (расширенной).
• У участника есть первичная и / или метастатическая опухоль (опухоли), которая, как известно, является MSS, как определено локально.
• У участника должны быть поражения, поддающиеся биопсии, и он должен согласиться на биопсию свежей опухолевой ткани до лечения, примерно через 4–6 недель после и, по возможности, во время EOT и / или во время PD. Если участнику была сделана биопсия до начала 28-дневного периода скрининга и примерно в течение 12 недель после начала лечения, этот образец биопсии может быть принят в качестве исходной свежей биопсии. Кроме того, рекомендуется предоставить достаточное количество высококачественной архивной опухолевой ткани, если таковая имеется, чтобы можно было провести лонгитюдный анализ биомаркеров опухоли.
• У участника имеется измеримое заболевание по RECIST v1.1.
• Участник имеет разрешение до степени <= 1 по CTCAE v5.0 всех клинически значимых токсических эффектов предшествующей химиотерапии, хирургического вмешательства, лучевой терапии или гормональной терапии, за исключением периферической невропатии, которая должна была разрешиться до степени <= 2. , и если иное не указано в критериях приемлемости.

• Женщины-участницы должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до даты приема первой дозы исследуемого препарата, если они имеют детородный потенциал или не имеют детородного потенциала. Недетородный потенциал определяется как:

  • Участники >= 45 лет и не имели менструаций более 1 года.
  • Аменорея в течение <2 лет без гистерэктомии и овариэктомии и значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при предварительной (скрининговой) оценке.
  • После гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями фактической процедуры.
• Участницы женского пола с детородным потенциалом (т. е. те, кто не соответствует указанным выше критериям) должны согласиться использовать 2 высокоэффективные формы контрацепции со своими партнерами, начиная со скринингового визита и в течение 150 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• У участника ECOG PS <=1.

• У участника адекватная гематологическая и органная функция, определяемая как:

  • ANC >=1500/мкл.
  • Тромбоциты >=100 000/мкл.
  • Hb >=9 г/дл или >=5,6 ммоль/л.
  • Креатинин сыворотки <=1,5 × ВГН или расчетный CrCL >=50 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения
  • Общий билирубин <=1,5 × ВГН и прямой билирубин <=1 × ВГН (в случае, если результат общего билирубина превышает верхние установленные пределы нормы, будет получен прямой билирубин для определения приемлемости).
  • АСТ и АЛТ <=2,5 × ВГН, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть <=5 × ВГН.
  • МНО ПВ <=1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, тогда ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов; aPTT) <= 1,5 × ULN, если участник не получает антикоагулянтную терапию, тогда PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
  • Белок в моче <=1+ на полоске для обычного анализа мочи; если белок мочи >=2+, необходимо собрать 24-часовой образец мочи, который должен показать <1000 мг белка за 24 часа, чтобы разрешить участие в исследовании.
  • Исходный уровень альбумина >=3,0 г/дл.

Критерии включения для участников Части 2А:

• У участника должно быть не менее 2, но не более 3 предшествующих линий терапии в запущенных или метастатических условиях. Адъювантная химиотерапия с рентгенологическим прогрессированием >12 месяцев после последней дозы не будет считаться линией терапии.

• Участник прошел стандартную терапию или отказался от стандартной терапии из-за неприемлемой токсичности. Предшествующее стандартное лечение должно включать все нижеперечисленное:

  • Фторпиримидин.
  • Оксалиплатин: участники, получавшие оксалиплатин в адъювантной терапии, должны были прогрессировать через 12 месяцев после завершения адъювантной терапии или они должны были получать оксалиплатин по поводу метастатического заболевания.
  • Иринотекан.
  • Участники, чье заболевание известно как RAS-дикий тип, должны были лечиться цетуксимабом, панитумумабом или другим ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) для лечения метастатического заболевания.
  • Бевацизумаб и/или другой антиангиогенный агент.
  • Предыдущее лечение регорафенибом и/или TAS-102 допускается при отсутствии противопоказаний и при наличии этих препаратов у участника в соответствии с местными стандартами.
• Время между последней химиотерапией участников и зачислением должно быть <=8 недель.

Критерии включения для участников части 2B:

• Участник получил <=2 предшествующих схемы системной химиотерапии в любых условиях (разрешен только 1 предварительный режим для метастатического заболевания).

Критерии включения для участников в Часть 2 Когорта B1:

• Участник получил комбинированную терапию первой линии, состоящую из бевацизумаба или антител к EGFR с FOLFIRI, и у него наблюдалось рентгенологическое прогрессирование во время или после терапии первой линии. Рентгенологическое прогрессирование >12 месяцев после последней дозы адъювантной терапии не будет считаться линией терапии.
• Терапия mFOLFOX6 бевацизумабом подходит для участника и рекомендована исследователем.

Критерии включения участников в когорту B2 части 2:

• Участник получил комбинированную терапию первой линии, состоящую из бевацизумаба или антител к EGFR с FOLFOX (или его вариантом), и у него наблюдалось рентгенологическое прогрессирование во время или после терапии первой линии. Рентгенологическое прогрессирование >12 месяцев после последней дозы адъювантной терапии не будет считаться линией терапии.
• Терапия FOLFIIRI бевацизумабом подходит для участника и рекомендована исследователем.

Критерии исключения для всех участников:

• Участник ранее лечился антителом против LAG-3.
• У участника были известные неконтролируемые метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.
• У участника есть известное сопутствующее серьезное неконтролируемое заболевание, незлокачественное системное заболевание или активная инфекция, требующая системной терапии, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), известный активный гепатит B или гепатит C, активную инфекцию или активное аутоиммунное заболевание.
• Участница беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия детей в течение предполагаемой продолжительности исследования.
• У участника в анамнезе интерстициальное заболевание легких.
• Участник не выздоровел (т. е. до степени <= 1 или исходного уровня) от НЯ, вызванных лучевой и химиотерапией, получил переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или получил введение колониестимулирующих факторов ( включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Участник в настоящее время участвует в исследовательском исследовании (терапия или устройство) или участвовал в исследовательском исследовании в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Участник получал предыдущую противораковую терапию (химиотерапию, таргетную терапию, лучевую терапию или иммунотерапию) в течение 21 дня или менее чем в 5 раз превышает период полувыведения самой последней терапии до первой дозы препарата, в зависимости от того, что короче.
• Участник получил широкопольную (полную дозу таза) лучевую терапию в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• У участника в анамнезе неконтролируемое наследственное или приобретенное кровотечение или тромботические нарушения.
• У участника были какие-либо артериальные тромботические или артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку или нарушение мозгового кровообращения в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Участник ранее получил аутологичный или аллогенный орган или трансплантацию.
• Участник перенес серьезную операцию в течение 28 дней или установку устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• У участника была серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• У участника есть плановая или запланированная серьезная операция, которую необходимо выполнить в ходе исследования.
• У участника есть история воспалительного заболевания кишечника или болезни Крона, требующая медицинского вмешательства (иммуномодулирующие или иммунодепрессивные препараты или хирургическое вмешательство) за 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• У участника имеется острая или подострая непроходимость кишечника, абдоминальный свищ или хроническая диарея в анамнезе, которая, по мнению исследователя, считается клинически значимой.
• У участника было кровотечение степени >=3 в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• У участника либо язвенная болезнь, связанная с кровотечением, либо известный активный дивертикулит.
• Участник не выздоровел (Степень >=1) от НЯ и/или осложнений после какой-либо крупной операции до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Участник получил вакцину в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• У участника была известная гиперчувствительность к TSR-033, достарлимабу (часть 1c и часть 2) или связанным вспомогательным веществам.

Критерии исключения для участников Части 1:

• Предыдущее лечение участника анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-LAG-3 агентом, которое привело к постоянному прекращению участия из-за НЯ.

Критерии исключения для участников Части 2:

• Участник ранее лечился антителом против PD-1 или против PD-L1.

Критерии исключения для участников Части 2B:

• У участника имеется дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы.
• У участника наблюдались артериальные тромботические/тромбоэмболические явления, артериальная гипертензия 4-й степени, протеинурия 4-й степени, кровотечение 3-4 степени или перфорация кишечника во время терапии первой линии с применением схемы, содержащей бевацизумаб.
• У участника была известная гиперчувствительность к бевацизумабу, mFOLFOLX6 (когорта B1) или FOLFIRI (когорта B2) или связанным вспомогательным веществам.
• Участник перенес болезнь Паркинсона в течение 12 месяцев после последней дозы адъювантной терапии.