진행성 고형 종양이 있는 참가자의 PD-1(항프로그래밍된 세포 사멸-1 수용체)을 사용한 TSR-033 연구 (CITRINO)

파트 1 참가자의 포함 기준:

• 참가자는 >=18세입니다.
• 참가자는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진행성(절제 불가능) 또는 전이성 고형 종양이 있고 임상적 이점을 부여하는 것으로 알려진 이용 가능한 요법으로 치료한 후 PD가 있거나 치료에 내성이 없는 환자입니다.
• 참가자는 포르말린 고정 및 파라핀 포매(FFPE)(슬라이드보다 선호되는 블록) 보관 종양 조직 샘플을 가지고 있어야 하며 투약 전에 외부 위치에서 이용 가능하도록 요청 및 확인되어야 합니다. 샘플의 품질과 양이 연구 실험실 매뉴얼에 따라 충분히 확인되어야 합니다. 보관 조직이 없는 참가자는 투약 전에 신선한 종양 조직을 얻기 위해 새로운 생검에 동의해야 합니다.
• 파트 1b(PK/PDy 코호트): 참가자는 생검이 가능한 병변이 있어야 하며 치료 전, 치료 후 약 4~6주, 그리고 가능할 때마다 PD 및/또는 또는 치료 종료(EOT). 일련의 생검은 파트 1a 및 1c 참가자의 경우 선택 사항입니다.

• 여성 참가자는 가임 가능성이 있거나 가임 가능성이 없는 경우 연구 약물의 첫 번째 투여 날짜 이전 72시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사가 음성이어야 합니다. 비가임 잠재력은 다음과 같이 정의됩니다.

  • 참가자는 45세 이상이고 1년 이상 월경을 하지 않았습니다.
  • 자궁절제술 및 난소절제술 없이 2년 미만 동안 무월경이고 사전 연구(선별) 평가 시 폐경 후 범위의 난포 자극 호르몬 값.
  • 자궁 절제술 후, 양측 난소 절제술 또는 난관 결찰. 문서화된 자궁절제술 또는 난소절제술은 실제 절차의 의료 기록으로 확인하거나 초음파로 확인해야 합니다. 난관 결찰은 실제 시술한 진료 기록으로 확인해야 합니다.
• 가임 여성 참가자(즉, 위의 기준을 충족하지 않는 참가자)는 선별 검사 방문부터 연구 요법의 마지막 투약 후 150일까지 파트너와 함께 2가지 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 참가자는 <=1의 ECOG PS를 가져야 합니다.

• 참가자는 다음과 같이 정의된 적절한 혈액학적 및 장기 기능을 가지고 있습니다.

  • 절대 호중구 수(ANC) >=1500/마이크로리터(/μL).
  • 혈소판 >=100,000/μL.
  • 헤모글로빈(Hb) >= 9 g/dL(데시리터당 그램) 또는 >= 5.6 리터당 밀리몰(mmol/L).
  • 혈청 크레아티닌 <= 정상 상한치의 1.5배(× ULN) 또는 계산된 크레아티닌 청소율(CrCL) >= 50mL/분(Cockcroft-Gault 방정식 사용)
  • 총 빌리루빈 <=1.5 × ULN 및 직접 빌리루빈 <=1× ULN(총 빌리루빈 결과가 기관의 정상 상한을 초과하는 경우 직접 빌리루빈을 구하여 적격성을 결정합니다).
  • 간 전이가 존재하지 않는 한 AST 및 ALT <=2.5 × ULN, 이 경우 <=5 × ULN이어야 합니다.
  • PT <=1.5 × ULN의 INR, 참가자가 항응고제 요법을 받지 않는 한, PT 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)은 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있습니다. aPTT) <= 1.5 × ULN 참가자가 항응고제 요법을 받지 않는 한, PT 또는 PTT는 항응고제의 의도된 사용 범위 내에 있습니다.

파트 2 참여자 포함 기준:

• 참가자는 18세 이상입니다.
• 참가자는 조사자의 의견에 따라 전이성이거나 잠재적으로 근치적 절제(고급)가 불가능한 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 CRC를 가지고 있습니다.
• 참가자는 국소적으로 결정된 MSS로 알려진 원발성 및/또는 전이성 종양을 가지고 있습니다.
• 참가자는 생검이 가능한 병변을 가지고 있어야 하며 치료 전, 약 4~6주 후, 그리고 가능할 때마다 EOT 및/또는 PD 시점에 신선한 종양 조직에 대한 생검을 받는 데 동의해야 합니다. 참가자가 28일 스크리닝 기간에 들어가기 전에 그리고 연구 치료 약 12주 이내에 생검을 받은 경우 해당 생검 샘플은 기준선 신선한 생검으로 허용될 수 있습니다. 또한 가능한 경우 종양 바이오마커의 종단 분석을 가능하게 하기 위해 충분한 고품질 보관 종양 조직을 제출하는 것이 좋습니다.
• 참가자는 RECIST v1.1에 의해 측정 가능한 질병을 가지고 있습니다.
• 참가자는 등급 <=2로 해결되어야 하는 말초 신경병증을 제외하고 이전 화학 요법, 수술, 방사선 요법 또는 호르몬 요법의 모든 임상적으로 유의한 독성 효과에 대해 CTCAE v5.0에 따라 등급 <=1로 해상도가 있습니다. , 자격 기준에 달리 명시된 경우는 제외됩니다.

• 여성 참가자는 가임 가능성이 있거나 가임 가능성이 없는 경우 연구 약물의 첫 번째 투여 날짜 이전 72시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사가 음성이어야 합니다. 비가임 잠재력은 다음과 같이 정의됩니다.

  • 참가자는 45세 이상이고 1년 이상 월경을 하지 않았습니다.
  • 자궁절제술 및 난소절제술 없이 2년 미만 동안 무월경이고 사전 연구(선별) 평가 시 폐경 후 범위의 난포 자극 호르몬 값.
  • 자궁 절제술 후, 양측 난소 절제술 또는 난관 결찰. 문서화된 자궁절제술 또는 난소절제술은 실제 절차의 의료 기록으로 확인하거나 초음파로 확인해야 합니다. 난관 결찰은 실제 시술한 진료 기록으로 확인해야 합니다.
• 가임 여성 참가자(즉, 위의 기준을 충족하지 않는 참가자)는 스크리닝 방문부터 연구 요법의 마지막 투약 후 150일까지 파트너와 함께 2가지 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 참가자의 ECOG PS는 <=1입니다.

• 참가자는 다음과 같이 정의된 적절한 혈액학적 및 장기 기능을 가지고 있습니다.

  • ANC >=1500/μL.
  • 혈소판 >=100,000/μL.
  • Hb >=9g/dL 또는 >=5.6mmol/L.
  • 혈청 크레아티닌 <=1.5 × ULN 또는 크레아티닌 수치 >1.5 × 기관 ULN을 가진 참가자에 대해 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산된 CrCL >=50 mL/min
  • 총 빌리루빈 <=1.5 × ULN 및 직접 빌리루빈 <=1× ULN(총 빌리루빈 결과가 기관의 정상 상한을 초과하는 경우 직접 빌리루빈을 구하여 적격성을 결정합니다).
  • 간 전이가 존재하지 않는 한 AST 및 ALT <=2.5 × ULN, 이 경우 <=5 × ULN이어야 합니다.
  • PT의 INR <=1.5 × ULN, 참가자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한, PT 또는 PTT는 항응고제의 의도된 사용의 치료 범위 내에 있습니다. aPTT) <= 1.5 × ULN 참가자가 항응고제 요법을 받지 않는 한, PT 또는 PTT는 항응고제의 의도된 사용 범위 내에 있습니다.
  • 소변 단백질은 일상적인 소변 검사를 위한 딥스틱에서 <=1+입니다. 소변 단백질 >=2+인 경우, 24시간 소변 샘플을 수집해야 하며 연구에 참여할 수 있도록 24시간 동안 <1000mg의 단백질을 입증해야 합니다.
  • 기준선 알부민 >=3.0g/dL.

파트 2A 참가자의 포함 기준:

• 참가자는 진행성 또는 전이성 환경에서 이전에 2개 이상 3개 이하의 치료 라인을 가지고 있어야 합니다. 방사선학적 진행이 마지막 투여 후 12개월을 초과하는 보조 화학요법은 일련의 요법으로 간주되지 않습니다.

• 참가자는 표준 요법으로 진행했거나 허용할 수 없는 독성으로 인해 표준 치료를 중단했습니다. 이전 표준 치료에는 다음이 모두 포함되어야 합니다.

  • 플루오로피리미딘.
  • 옥살리플라틴: 보조 설정에서 옥살리플라틴으로 치료받은 참가자는 보조 요법 완료 후 12개월 후에 진행했거나 전이성 질환에 대해 옥살리플라틴으로 치료를 받았어야 합니다.
  • 이리노테칸.
  • 질병이 RAS 야생형인 것으로 알려진 참가자는 전이성 질병에 대해 세툭시맙, 파니투무맙 또는 기타 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제로 치료를 받아야 합니다.
  • 베바시주맙 및/또는 다른 항혈관형성제.
  • regorafenib 및/또는 TAS-102를 사용한 이전 치료는 금기 사항이 없고 참가자가 지역 표준에 따라 이러한 제제를 사용할 수 있는 경우 허용됩니다.
• 참가자의 마지막 화학 요법과 등록 사이의 시간은 <=8주여야 합니다.

파트 2B 참가자의 포함 기준:

• 참가자는 모든 설정에서 <=2 이전의 전신 화학 요법 요법을 받았습니다(전이성 질환에 대한 이전 요법은 1개만 허용됨).

파트 2 코호트 B1 참가자의 포함 기준:

• 참가자는 FOLFIRI와 함께 베바시주맙 또는 항-EGFR 항체로 구성된 1차 병용 요법을 받았으며 1차 요법 중 또는 이후에 방사선학적 진행을 경험했습니다. 마지막 보조 요법 투여 후 12개월을 초과하는 방사선학적 진행은 일련의 요법으로 간주되지 않습니다.
• 베바시주맙을 사용한 mFOLFOX6 요법은 참여자에게 적합하며 조사자가 권장합니다.

파트 2 코호트 B2 참가자의 포함 기준:

• 참가자는 FOLFOX(또는 변이체)와 함께 베바시주맙 또는 항-EGFR 항체로 구성된 1차 병용 요법을 받았고 1차 요법 중 또는 후에 방사선학적 진행을 경험했습니다. 마지막 보조 요법 투여 후 12개월을 초과하는 방사선학적 진행은 일련의 요법으로 간주되지 않습니다.
• 베바시주맙을 사용한 FOLFIIRI 요법은 참가자에게 적합하며 조사자가 권장합니다.

모든 참가자의 제외 기준:

• 참가자는 이전에 항-LAG-3 항체로 치료를 받았습니다.
• 참가자는 통제되지 않은 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암종성 수막염이 있는 것으로 알려져 있습니다.
• 참가자는 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 알려진 활동성 B형 간염 또는 C형 간염, 활동성 감염 또는 활동성 자가면역 질환을 포함하여 전신 요법을 필요로 하는 알려진 동시적이고 심각한 통제되지 않는 의학적 장애, 비악성 전신 질환 또는 활동성 감염이 있습니다.
• 참가자는 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 예상 연구 기간 내에 아이를 임신할 것으로 예상됩니다.
• 참가자는 간질성 폐 질환의 병력이 있습니다.
• 참가자는 방사선 및 화학요법 유발 AE로부터 회복되지 않았거나(즉, 등급 <=1 또는 기준선으로), 혈액 제품(혈소판 또는 적혈구 포함)의 수혈을 받았거나, 집락 자극 인자의 투여를 받았습니다. 과립구 콜로니 자극 인자[G-CSF], 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 또는 재조합 에리트로포이에틴 포함) 연구 약물의 첫 번째 투여 전 3주 이내.
• 참가자는 현재 조사 연구(치료 또는 장치)에 참여 중이거나 연구 약물의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 조사 연구에 참여했습니다.
• 참가자는 21일 이내 또는 첫 번째 약물 투여 전 가장 최근 치료 반감기의 5배 미만 중 더 짧은 기간 내에 항암 요법(화학 요법, 표적 요법, 방사선 요법 또는 면역 요법)을 받은 적이 있습니다.
• 참가자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 광시야(전용량 골반) 방사선 요법을 받았습니다.
• 참가자는 제어되지 않는 유전 또는 후천성 출혈 또는 혈전성 장애의 병력이 있습니다.
• 참가자는 연구 약물의 첫 투여 전 12개월 이내에 심근 경색, 일과성 허혈 발작 또는 뇌혈관 사고를 포함하되 이에 국한되지 않는 모든 동맥 혈전성 또는 동맥 혈전색전증 사건을 경험했습니다.
• 참가자는 이전에 자가 또는 동종이계 장기 또는 이식을 받았습니다.
• 참가자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 28일 이내에 대수술을 받았거나 피하 정맥 접근 장치 배치를 받았습니다.
• 참가자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 심각한 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절이 있었습니다.
• 참가자는 시험 기간 동안 수행할 선택적 또는 계획된 대수술을 가지고 있습니다.
• 참가자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 12개월 동안 의학적 개입(면역 조절 또는 면역억제 약물 또는 수술)이 필요한 염증성 장 질환 또는 크론병의 병력이 있습니다.
• 참가자는 급성 또는 아급성 장폐색, 복부 누공 또는 연구자의 의견에 따라 임상적으로 중요한 것으로 간주되는 만성 설사 병력이 있습니다.
• 참가자는 연구 약물의 첫 투여 전 3개월 이내에 등급 >=3 출혈 사건을 경험했습니다.
• 참여자는 출혈 사건과 관련된 소화성 궤양 질환 또는 알려진 활동성 게실염이 있습니다.
• 참가자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 AE 및/또는 주요 수술의 합병증으로부터 회복되지 않았습니다(등급 >=1).
• 참가자는 연구 약물의 첫 번째 투여 후 7일 이내에 백신을 맞았습니다.
• 참가자는 TSR-033, dostarlimab(파트 1c 및 파트 2) 또는 관련 부형제에 대해 알려진 과민증이 있습니다.

파트 1 참가자 제외 기준:

• AE로 인해 영구적인 중단을 초래한 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2 또는 항-LAG-3 제제를 사용한 참가자의 이전 치료.

파트 2 참가자 제외 기준:

• 참가자는 이전에 항 PD-1 또는 항 PD-L1 항체로 치료를 받았습니다.

파트 2B 참가자의 제외 기준:

• 참가자는 알려진 dihydropyrimidine dehydrogenase 결핍이 있습니다.
• 참가자는 베바시주맙 함유 요법으로 1차 치료를 받는 동안 동맥 혈전/혈전색전증 사건, 4등급 고혈압, 4등급 단백뇨, 3-4등급 출혈 사건 또는 장 천공을 경험했습니다.
• 참가자는 베바시주맙, mFOLFOLX6(코호트 B1) 또는 FOLFIRI(코호트 B2) 또는 관련 부형제에 대해 알려진 과민증이 있습니다.
• 참가자는 마지막 보조 요법 투여 후 12개월 이내에 PD를 경험했습니다.