Undersøgelse af TSR-033 med en anti-programmeret celledød-1-receptor (PD-1) hos deltagere med avancerede solide tumorer (CITRINO)

Inklusionskriterier for deltagere i del 1:

• Deltageren er >=18 år.
• Deltageren har enhver histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden (ikke-operabel) eller metastatisk solid tumor og har PD efter behandling med tilgængelige behandlinger, som vides at give klinisk fordel, eller som er intolerante over for behandling.
• Deltageren skal have en arkivtumorvævsprøve, der er formalinfikseret og paraffinindlejret (FFPE) (blokke foretrækkes frem for objektglas) og anmodet om og bekræftet tilgængelig fra andre steder før dosering. Kvaliteten og mængden af ​​prøven skal bekræftes tilstrækkeligt i henhold til studielaboratoriemanualen. Deltagere, der ikke har arkivvæv, skal acceptere en ny biopsi for at få frisk tumorvæv forud for dosering.
• Del 1b (PK/PDy kohorte): Deltageren skal have læsioner, der er modtagelige for biopsi og acceptere at gennemgå biopsier for frisk tumorvæv før behandling, ca. 4 til 6 uger efter behandling, og, når det er muligt, på tidspunktet for PD og/ eller afslutning af behandling (EOT). Seriebiopsier er valgfrie for deltagere i del 1a og 1c.

• Kvindelige deltagere skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før datoen for den første dosis af undersøgelsesmedicin, hvis de er i den fødedygtige alder eller ikke er i den fødedygtige alder. Ikke-fertilitet er defineret som:

  • Deltagerne >=45 år og har ikke haft menstruation i >1 år.
  • Amenorrheic i <2 år uden en hysterektomi og oophorektomi og en follikelstimulerende hormonværdi i postmenopausal området ved præ-studie (screening) evaluering.
  • Post hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder (dvs. dem, der ikke opfylder ovenstående kriterier) skal acceptere at bruge 2 yderst effektive former for prævention sammen med deres partnere, startende med screeningsbesøget indtil 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.
• Deltageren skal have en ECOG PS på <=1.

• Deltageren har tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion, defineret som:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) >=1500 pr. mikroliter (/μL).
  • Blodplader >=100.000/μL.
  • Hæmoglobin (Hb) >=9 gram pr. deciliter (g/dL) eller >=5,6 millimol pr. liter (mmol/L).
  • Serumkreatinin <=1,5 gange øvre grænse for normal (× ULN) eller beregnet kreatininclearance (CrCL) >=50 milliliter pr. minut (mL/min) ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen for deltagere med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN
  • Total bilirubin <=1,5 × ULN og direkte bilirubin <=1 × ULN (i tilfælde af at det samlede bilirubinresultat overstiger de øvre institutionelle grænser for normal, vil direkte bilirubin blive opnået for at bestemme egnethed).
  • ASAT og ALAT <=2,5 × ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være <=5 × ULN.
  • INR for PT <=1,5 × ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så er PT eller partiel tromboplastintid (PTT) inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia; aPTT) <= 1,5 × ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så er PT eller PTT inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.

Inklusionskriterier for deltagere i del 2:

• Deltageren er >= 18 år.
• Deltageren har enhver histologisk eller cytologisk bekræftet CRC, der er metastatisk eller ikke modtagelig for potentielt helbredende resektion (avanceret), efter investigators mening.
• Deltageren har en primær og/eller metastatisk tumor(er), der er kendt for at være MSS, som bestemt lokalt.
• Deltageren skal have læsioner, der kan biopsi, og acceptere at gennemgå biopsier for frisk tumorvæv før behandling, ca. 4 til 6 uger efter og, når det er muligt, ved EOT og/eller tidspunktet for PD. Hvis deltageren har fået foretaget en biopsi inden indgangen til den 28-dages screeningsperiode og inden for ca. 12 uger efter undersøgelsesbehandlingen, kan denne biopsiprøve blive accepteret som den friske baseline biopsi. Derudover anbefales indsendelse af tilstrækkelig højkvalitets arkivtumorvæv, hvis det er tilgængeligt, for at muliggøre en longitudinel analyse af tumorbiomarkører.
• Deltageren har målbar sygdom ved RECIST v1.1.
• Deltageren har opløsning til Grad <=1, pr. CTCAE v5.0, af alle klinisk signifikante toksiske effekter af tidligere kemoterapi, kirurgi, strålebehandling eller hormonbehandling, med undtagelse af perifer neuropati, som skal være løst til Grad <=2 , og medmindre andet er angivet i berettigelseskriterierne.

• Kvindelige deltagere skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før datoen for den første dosis af undersøgelsesmedicin, hvis de er i den fødedygtige alder eller ikke er i den fødedygtige alder. Ikke-fertilitet er defineret som:

  • Deltagerne >=45 år og har ikke haft menstruation i >1 år.
  • Amenorrheic i <2 år uden en hysterektomi og oophorektomi og en follikelstimulerende hormonværdi i postmenopausal området ved præ-studie (screening) evaluering.
  • Post hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder (dvs. dem, der ikke opfylder ovenstående kriterier) skal acceptere at bruge 2 meget effektive præventionsformer med deres partnere, startende med screeningsbesøget til og med 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.
• Deltageren har en ECOG PS på <=1.

• Deltageren har tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion, defineret som:

  • ANC >=1500/μL.
  • Blodplader >=100.000/μL.
  • Hb >=9 g/dL eller >=5,6 mmol/L.
  • Serumkreatinin <=1,5 × ULN eller beregnet CrCL >=50 mL/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen for deltagere med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN
  • Total bilirubin <=1,5 × ULN og direkte bilirubin <=1 × ULN (i tilfælde af at det samlede bilirubinresultat overstiger de øvre institutionelle grænser for normal, vil direkte bilirubin blive opnået for at bestemme egnethed).
  • ASAT og ALAT <=2,5 × ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være <=5 × ULN.
  • INR for PT <=1,5 × ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, er PT eller PTT inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia; aPTT) <= 1,5 × ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så er PT eller PTT inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.
  • Urinprotein er <=1+ på målepinden til rutinemæssig urinanalyse; hvis urinprotein >=2+, skal der udtages en 24-timers urinprøve og skal demonstrere <1000 mg protein på 24 timer for at tillade deltagelse i undersøgelsen.
  • Baseline albumin >=3,0 g/dL.

Inklusionskriterier for deltagere i del 2A:

• Deltageren skal have haft mindst 2, men ikke mere end 3, tidligere behandlingslinjer i fremskreden eller metastatisk indstilling. Adjuverende kemoterapi med radiografisk progression >12 måneder efter sidste dosis vil ikke blive betragtet som en behandlingslinje.

• Deltageren er gået videre med standardbehandlinger eller har trukket sig fra standardbehandling på grund af uacceptabel toksicitet. Tidligere standardbehandling skal omfatte alle følgende:

  • Fluoropyrimidin.
  • Oxaliplatin: Deltagere behandlet med oxaliplatin i adjuverende omgivelser bør have udviklet sig efter 12 måneders afslutning af adjuverende behandling, eller de skal være blevet behandlet med oxaliplatin for metastatisk sygdom.
  • Irinotecan.
  • Deltagere, hvis sygdom vides at være RAS-vildtype, skal være blevet behandlet med cetuximab, panitumumab eller anden epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) hæmmer for metastatisk sygdom.
  • Bevacizumab og/eller et andet anti-angiogent middel.
  • Tidligere behandling med regorafenib og/eller TAS-102 er tilladt i fravær af kontraindikationer, og hvis disse midler er tilgængelige for deltageren i henhold til lokale standarder.
• Tiden mellem en deltagers sidste kemoterapi og tilmelding skal være <=8 uger.

Inklusionskriterier for deltagere i del 2B:

• Deltageren har modtaget <=2 tidligere systemiske kemoterapiregimer i enhver sammenhæng (kun 1 tidligere behandlingsregime for metastatisk sygdom er tilladt).

Inklusionskriterier for deltagere i del 2 kohorte B1:

• Deltageren har modtaget førstelinjes kombinationsbehandling bestående af bevacizumab eller anti-EGFR-antistoffer med FOLFIRI og har oplevet radiografisk progression under eller efter førstelinjebehandling. Radiografisk progression >12 måneder efter den sidste dosis af adjuverende terapi vil ikke blive betragtet som en terapilinje.
• mFOLFOX6-behandling med bevacizumab er passende for deltageren og anbefales af investigator.

Inklusionskriterier for deltagere i del 2 kohorte B2:

• Deltageren har modtaget førstelinjes kombinationsbehandling bestående af bevacizumab eller anti-EGFR-antistoffer med FOLFOX (eller variant) og har oplevet radiografisk progression under eller efter førstelinjebehandling. Radiografisk progression >12 måneder efter den sidste dosis af adjuverende terapi vil ikke blive betragtet som en terapilinje.
• FOLFIIRI-behandling med bevacizumab er passende for deltageren og anbefales af investigator.

Eksklusionskriterier for alle deltagere:

• Deltageren er tidligere blevet behandlet med et anti-LAG-3 antistof.
• Deltageren har kendte ukontrollerede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.
• Deltageren har en kendt samtidig, alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, herunder human immundefektvirus (HIV), kendt aktiv hepatitis B eller hepatitis C, aktiv infektion eller aktiv autoimmun sygdom.
• Deltageren er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af undersøgelsen.
• Deltageren har en historie med interstitiel lungesygdom.
• Deltageren er ikke kommet sig (dvs. til grad <=1 eller til baseline) fra stråle- og kemoterapi-inducerede AE'er, har modtaget transfusion af blodprodukter (inklusive blodplader eller røde blodlegemer) eller har modtaget administration af kolonistimulerende faktorer ( inklusive granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltageren deltager i øjeblikket i et forsøgsstudie (terapi eller udstyr) eller har deltaget i et forsøgsstudie inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltageren har modtaget tidligere kræftbehandling (kemoterapi, målrettede terapier, strålebehandling eller immunterapi) inden for 21 dage eller mindre end 5 gange halveringstiden af ​​den seneste terapi forud for den første dosis af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest.
• Deltageren har modtaget bredfelt (fuld dosis bækken) strålebehandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltageren har en historie med ukontrolleret arvelig eller erhvervet blødning eller trombotiske lidelser.
• Deltageren har oplevet arterielle trombotiske eller arterielle tromboemboliske hændelser, herunder, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald eller cerebrovaskulær ulykke inden for 12 måneder før første dosis af forsøgslægemidlet.
• Deltageren har tidligere modtaget et autologt eller allogent organ eller transplantation.
• Deltageren har gennemgået en større operation inden for 28 dage eller anbragt subkutan venøs adgangsanordning inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltageren har haft et alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltageren har en elektiv eller planlagt større operation, der skal udføres i løbet af forsøget.
• Deltageren har en historie med inflammatorisk tarmsygdom eller Crohns sygdom, der kræver medicinsk intervention (immunmodulerende eller immunsuppressiv medicin eller kirurgi) i de 12 måneder forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltageren har en akut eller subakut tarmobstruktion, abdominal fistel eller kronisk diarré i anamnesen, som efter investigator anses for at være klinisk signifikant.
• Deltageren har oplevet en grad >=3 blødningshændelse inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltageren har enten mavesår i forbindelse med en blødningshændelse eller kendt aktiv divertikulitis.
• Deltageren er ikke kommet sig (grad >=1) fra AE'er og/eller komplikationer fra nogen større operation forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltageren har modtaget en vaccine inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltageren har kendt overfølsomhed over for TSR-033, dostarlimab (del 1c og del 2) eller associerede hjælpestoffer.

Eksklusionskriterier for deltagere i del 1:

• Deltagerens tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller anti-LAG-3-middel, der resulterede i permanent seponering på grund af en AE.

Eksklusionskriterier for deltagere i del 2:

• Deltageren er tidligere blevet behandlet med et anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antistof.

Eksklusionskriterier for deltagere i del 2B:

• Deltageren har kendt dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel.
• Deltageren oplevede en arteriel trombotisk/tromboembolisk hændelse, grad 4 hypertension, grad 4 proteinuri, en grad 3-4 blødningshændelse eller tarmperforation under førstelinjebehandling med et bevacizumab-holdigt regime.
• Deltageren har kendt overfølsomhed over for bevacizumab, mFOLFOLX6 (kohorte B1) eller FOLFIRI (kohorte B2) eller associerede hjælpestoffer.
• Deltageren oplevede PD inden for 12 måneder efter sidste dosis af adjuverende terapi.