Studie av TSR-033 med en antiprogrammerad celldöd-1-receptor (PD-1) hos deltagare med avancerade solida tumörer (CITRINO)

Inklusionskriterier för deltagare i del 1:

• Deltagaren är >=18 år.
• Deltagaren har någon histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad (ej opererbar) eller metastatisk solid tumör och har PD efter behandling med tillgängliga terapier som är kända för att ge klinisk nytta eller som är intoleranta mot behandling.
• Deltagaren måste ha ett arkiverat tumörvävnadsprov som är formalinfixerat och paraffininbäddat (FFPE) (block föredragna framför objektglas) och begärt och bekräftat tillgängligt från andra platser före dosering. Kvaliteten och kvantiteten på provet måste bekräftas tillräckligt enligt studielaboratoriehandboken. Deltagare som inte har arkivvävnad måste gå med på en ny biopsi för att få färsk tumörvävnad före dosering.
• Del 1b (PK/PDy-kohort): Deltagaren måste ha lesioner som är mottagliga för biopsi och samtycka till att genomgå biopsier för färsk tumörvävnad före behandling, cirka 4 till 6 veckor efter behandling, och, när det är möjligt, vid tidpunkten för PD och/ eller avslutad behandling (EOT). Seriebiopsier är valfria för deltagare i del 1a och 1c.

• Kvinnliga deltagare måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar före datumet för den första dosen av studieläkemedlet om de är i fertil ålder eller inte är i fertil ålder. Icke-fertil ålder definieras som:

  • Deltagare >=45 år och har inte haft mens på >1 år.
  • Amenorrheic i <2 år utan hysterektomi och ooforektomi och ett follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausal intervall vid förstudie (screening) utvärdering.
  • Post hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över själva ingreppet.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder (det vill säga de som inte uppfyller ovanstående kriterier) måste gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel med sina partner, med början med screeningbesöket till och med 150 dagar efter den sista dosen av studieterapin.
• Deltagaren måste ha ett ECOG PS på <=1.

• Deltagaren har adekvat hematologisk funktion och organfunktion, definierad som:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) >=1500 per mikroliter (/μL).
  • Blodplättar >=100 000/μL.
  • Hemoglobin (Hb) >=9 gram per deciliter (g/dL) eller >=5,6 millimol per liter (mmol/L).
  • Serumkreatinin <=1,5 gånger övre gräns för normal (× ULN) eller beräknad kreatininclearance (CrCL) >=50 milliliter per minut (mL/min) med Cockcroft-Gaults ekvation för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN
  • Totalt bilirubin <=1,5 × ULN och direkt bilirubin <=1 × ULN (i händelse av att det totala bilirubinresultatet överskrider de övre institutionella gränserna för normala, kommer direkt bilirubin att erhållas för att bestämma lämplighet).
  • ASAT och ALAT <=2,5 × ULN om inte levermetastaser förekommer, i vilket fall de måste vara <=5 × ULN.
  • INR för PT <=1,5 × ULN, såvida inte deltagaren får antikoagulantbehandling, är PT eller partiell tromboplastintid (PTT) inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia; aPTT) <= 1,5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantia, då är PT eller PTT inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.

Inklusionskriterier för deltagare i del 2:

• Deltagaren är >= 18 år.
• Deltagaren har någon histologiskt eller cytologiskt bekräftad CRC som är metastaserande eller inte mottaglig för potentiellt kurativ resektion (avancerad), enligt utredarens uppfattning.
• Deltagaren har en primär och/eller metastaserande tumör(er) som är känd för att vara MSS, lokalt bestämt.
• Deltagaren måste ha lesioner som är mottagliga för biopsi och samtycka till att genomgå biopsier för färsk tumörvävnad före behandling, cirka 4 till 6 veckor efter och, när så är möjligt, vid EOT och/eller tidpunkten för PD. Om deltagaren har tagit en biopsi innan den 28-dagars screeningperioden gick in, och inom cirka 12 veckor efter studiebehandlingen, kan det biopsiprovet accepteras som ny baslinjebiopsi. Dessutom rekommenderas inlämning av tillräckligt högkvalitativ arkivtumörvävnad, om tillgänglig, för att möjliggöra en longitudinell analys av tumörbiomarkörer.
• Deltagaren har mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1.
• Deltagaren har upplösning till Grad <=1, per CTCAE v5.0, av alla kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare kemoterapi, kirurgi, strålbehandling eller hormonbehandling, med undantag för perifer neuropati, som måste ha lösts till Grad <=2 , och om inte annat anges i behörighetskriterierna.

• Kvinnliga deltagare måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar före datumet för den första dosen av studieläkemedlet om de är i fertil ålder eller inte är i fertil ålder. Icke-fertil ålder definieras som:

  • Deltagare >=45 år och har inte haft mens på >1 år.
  • Amenorrheic i <2 år utan hysterektomi och ooforektomi och ett follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausal intervall vid förstudie (screening) utvärdering.
  • Post hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över själva ingreppet.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder (dvs. de som inte uppfyller ovanstående kriterier) måste gå med på att använda 2 mycket effektiva former av preventivmedel med sina partner, med början med screeningbesöket till och med 150 dagar efter den sista dosen av studieterapin.
• Deltagaren har ett ECOG PS på <=1.

• Deltagaren har adekvat hematologisk funktion och organfunktion, definierad som:

  • ANC >=1500/μL.
  • Blodplättar >=100 000/μL.
  • Hb >=9 g/dL eller >=5,6 mmol/L.
  • Serumkreatinin <=1,5 × ULN eller beräknat CrCL >=50 mL/min med Cockcroft-Gaults ekvation för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN
  • Totalt bilirubin <=1,5 × ULN och direkt bilirubin <=1 × ULN (i händelse av att det totala bilirubinresultatet överskrider de övre institutionella gränserna för normala, kommer direkt bilirubin att erhållas för att bestämma lämplighet).
  • ASAT och ALAT <=2,5 × ULN om inte levermetastaser förekommer, i vilket fall de måste vara <=5 × ULN.
  • INR för PT <=1,5 × ULN, såvida inte deltagaren får antikoagulantia, är PT eller PTT inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia; aPTT) <= 1,5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantia, då är PT eller PTT inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.
  • Urinprotein är <=1+ på oljestickan för rutinmässig urinanalys; om urinprotein >=2+ måste ett 24-timmars urinprov tas och måste visa <1000 mg protein på 24 timmar för att medge deltagande i studien.
  • Baslinjealbumin >=3,0 g/dL.

Inklusionskriterier för deltagare i del 2A:

• Deltagaren måste ha haft minst 2, men inte fler än 3, tidigare behandlingslinjer i avancerad eller metastaserande miljö. Adjuvant kemoterapi med radiografisk progression >12 månader efter den sista dosen kommer inte att betraktas som en behandlingslinje.

• Deltagaren har gått vidare med standardterapier eller dragit sig ur standardbehandling på grund av oacceptabel toxicitet. Tidigare standardbehandling måste innehålla allt av följande:

  • Fluoropyrimidin.
  • Oxaliplatin: Deltagare som behandlats med oxaliplatin i adjuvant miljö bör ha utvecklats efter 12 månader efter avslutad adjuvant terapi eller så måste de ha behandlats med oxaliplatin för metastaserande sjukdom.
  • Irinotekan.
  • Deltagare vars sjukdom är känd för att vara RAS-vildtyp måste ha behandlats med cetuximab, panitumumab eller annan hämmare av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) för metastaserande sjukdom.
  • Bevacizumab och/eller annat anti-angiogent medel.
  • Tidigare behandling med regorafenib och/eller TAS-102 är tillåten i avsaknad av kontraindikationer och om dessa medel är tillgängliga för deltagaren enligt lokala standarder.
• Tiden mellan en deltagares senaste kemoterapi och inskrivning måste vara <=8 veckor.

Inklusionskriterier för deltagare i del 2B:

• Deltagaren har fått <=2 tidigare systemiska kemoterapiregimer i alla sammanhang (endast 1 tidigare regim för metastaserande sjukdom är tillåten).

Inklusionskriterier för deltagare i del 2 Kohort B1:

• Deltagaren har fått första linjens kombinationsbehandling bestående av bevacizumab eller anti-EGFR-antikroppar med FOLFIRI och har upplevt röntgenprogression under eller efter första linjens behandling. Röntgenprogression >12 månader efter den sista dosen av adjuvant behandling kommer inte att betraktas som en behandlingslinje.
• mFOLFOX6-behandling med bevacizumab är lämplig för deltagaren och rekommenderas av utredaren.

Inklusionskriterier för deltagare i del 2 Kohort B2:

• Deltagaren har fått förstahandskombinationsbehandling bestående av bevacizumab eller anti-EGFR-antikroppar med FOLFOX (eller variant) och har upplevt röntgenprogression under eller efter förstahandsbehandling. Röntgenprogression >12 månader efter den sista dosen av adjuvant behandling kommer inte att betraktas som en behandlingslinje.
• FOLFIIRI-behandling med bevacizumab är lämplig för deltagaren och rekommenderas av utredaren.

Uteslutningskriterier för alla deltagare:

• Deltagaren har tidigare behandlats med en anti-LAG-3-antikropp.
• Deltagaren har kända okontrollerade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.
• Deltagaren har en känd samtidig, allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi, inklusive humant immunbristvirus (HIV), känd aktiv hepatit B eller hepatit C, aktiv infektion eller aktiv autoimmun sjukdom.
• Deltagaren är gravid eller ammar, eller förväntar sig att få barn inom den beräknade varaktigheten av studien.
• Deltagaren har en historia av interstitiell lungsjukdom.
• Deltagaren har inte återhämtat sig (dvs. till Grad <=1 eller till Baseline) från strålnings- och kemoterapiinducerade biverkningar, har fått transfusion av blodprodukter (inklusive blodplättar eller röda blodkroppar) eller har fått administrering av kolonistimulerande faktorer ( inklusive granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF], granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoietin) inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagaren deltar för närvarande i en undersökningsstudie (terapi eller enhet) eller har deltagit i en undersökningsstudie inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagaren har fått tidigare anticancerterapi (kemoterapi, riktade terapier, strålbehandling eller immunterapi) inom 21 dagar eller mindre än 5 gånger halveringstiden för den senaste behandlingen före den första dosen av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast.
• Deltagaren har fått bredfältsstrålning (full dos bäcken) inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagaren har en historia av okontrollerade ärftliga eller förvärvade blödningar eller trombotiska störningar.
• Deltagaren har upplevt någon arteriell trombotisk eller arteriell tromboembolisk händelse, inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack eller cerebrovaskulär olycka, inom 12 månader före första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagaren har tidigare fått ett autologt eller allogent organ eller transplantation.
• Deltagaren har genomgått en större operation inom 28 dagar eller placering av subkutan venös åtkomstenhet inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagaren har haft ett allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagaren har en elektiv eller planerad större operation som ska utföras under försökets gång.
• Deltagaren har en historia av inflammatorisk tarmsjukdom eller Crohns sjukdom som kräver medicinsk intervention (immunmodulerande eller immunsuppressiva mediciner eller kirurgi) under de 12 månaderna före den första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagaren har en akut eller subakut tarmobstruktion, bukfistel eller en historia av kronisk diarré som anses vara kliniskt signifikant, enligt utredarens uppfattning.
• Deltagaren har upplevt en blödning av grad >=3 inom 3 månader före den första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagaren har antingen magsår i samband med en blödningshändelse eller känd aktiv divertikulit.
• Deltagaren har inte återhämtat sig (Grad >=1) från biverkningar och/eller komplikationer från någon större operation före den första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagaren har fått ett vaccin inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagaren har känd överkänslighet mot TSR-033, dostarlimab (del 1c och del 2) eller associerade hjälpämnen.

Uteslutningskriterier för deltagare i del 1:

• Deltagarens tidigare behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller anti-LAG-3-medel som resulterade i permanent utsättning på grund av en AE.

Uteslutningskriterier för deltagare i del 2:

• Deltagaren har tidigare behandlats med en anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antikropp.

Uteslutningskriterier för deltagare i del 2B:

• Deltagaren har känd dihydropyrimidindehydrogenasbrist.
• Deltagaren upplevde en arteriell trombotisk/tromboembolisk händelse, grad 4 hypertoni, grad 4 proteinuri, en grad 3-4 blödning eller tarmperforation under förstahandsbehandling med en bevacizumab-innehållande regim.
• Deltagaren har känd överkänslighet mot bevacizumab, mFOLFOLX6 (Kohort B1) eller FOLFIRI (Kohort B2), eller associerade hjälpämnen.
• Deltagaren upplevde PD inom 12 månader efter sista dosen av adjuvant terapi.