Estudio de TSR-033 con un receptor de muerte celular antiprogramado-1 (PD-1) en participantes con tumores sólidos avanzados (CITRINO)

Criterios de inclusión para los participantes en la Parte 1:

• El participante tiene >=18 años de edad.
• El participante tiene cualquier tumor sólido avanzado (no resecable) o metastásico confirmado histológica o citológicamente y tiene EP después del tratamiento con las terapias disponibles que se sabe que confieren un beneficio clínico o que son intolerantes al tratamiento.
• El participante debe tener una muestra de tejido tumoral de archivo fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) (se prefieren los bloques a los portaobjetos) y solicitada y confirmada como disponible en ubicaciones externas antes de la dosificación. La calidad y cantidad de la muestra debe confirmarse como suficiente según el Manual del Laboratorio de Estudio. Los participantes que no tengan tejido de archivo deben aceptar una nueva biopsia para obtener tejido tumoral fresco antes de la dosificación.
• Parte 1b (cohorte PK/PDy): el participante debe tener lesiones susceptibles de biopsia y aceptar someterse a biopsias de tejido tumoral fresco antes del tratamiento, aproximadamente de 4 a 6 semanas después del tratamiento y, siempre que sea posible, en el momento de la PD y/o o fin de tratamiento (EOT). Las biopsias en serie son opcionales para los participantes en las Partes 1a y 1c.

• Las participantes femeninas deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a la fecha de la primera dosis del medicamento del estudio si están en edad fértil o no en edad fértil. El potencial no fértil se define como:

  • Participantes >=45 años de edad y sin menstruación durante >1 año.
  • Amenorreica durante <2 años sin histerectomía y ooforectomía y un valor de la hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (detección).
  • Post histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real.
• Las participantes femeninas en edad fértil (es decir, aquellas que no cumplen con los criterios anteriores) deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos con sus parejas, desde la visita de selección hasta 150 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• El participante debe tener un ECOG PS de <=1.

• El participante tiene función hematológica y orgánica adecuada, definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >=1500 por microlitro (/μL).
  • Plaquetas >=100.000/μL.
  • Hemoglobina (Hb) >=9 gramos por decilitro (g/dL) o >=5,6 milimoles por litro (mmol/L).
  • Creatinina sérica <=1,5 veces el límite superior de lo normal (× ULN) o aclaramiento de creatinina calculado (CrCL) >=50 mililitros por minuto (mL/min) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault para participantes con niveles de creatinina >1,5 × ULN institucional
  • Bilirrubina total <=1.5 × LSN y bilirrubina directa <=1 × LSN (en caso de que el resultado de bilirrubina total supere los límites institucionales superiores de normalidad, se obtendrá bilirrubina directa para determinar la elegibilidad).
  • AST y ALT <=2,5 × ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser <=5 × ULN.
  • INR de PT <=1.5 × ULN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, entonces el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes; aPTT) <= 1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, entonces el PT o PTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

Criterios de inclusión para participantes en la Parte 2:

• El participante tiene >= 18 años de edad.
• El participante tiene cualquier CCR histológica o citológicamente confirmado que es metastásico o no susceptible de resección potencialmente curativa (avanzado), en opinión del Investigador.
• El participante tiene un tumor primario y/o metastásico que se sabe que es MSS, según se determina localmente.
• El participante debe tener lesiones susceptibles de biopsia y aceptar someterse a biopsias de tejido tumoral fresco antes del tratamiento, aproximadamente de 4 a 6 semanas después y, siempre que sea posible, en el EOT y/o en el momento de la PD. Si el participante ha tenido una biopsia antes de ingresar al período de selección de 28 días y dentro de aproximadamente 12 semanas del tratamiento del estudio, esa muestra de biopsia puede aceptarse como la biopsia fresca de referencia. Además, se recomienda enviar suficiente tejido tumoral de archivo de alta calidad, si está disponible, para permitir un análisis longitudinal de biomarcadores tumorales.
• El participante tiene enfermedad medible por RECIST v1.1.
• El participante tiene una resolución de Grado <=1, según CTCAE v5.0, de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de la quimioterapia, cirugía, radioterapia o terapia hormonal previas, con la excepción de la neuropatía periférica, que debe haberse resuelto a Grado <=2 , y excepto donde se indique lo contrario en los criterios de elegibilidad.

• Las participantes femeninas deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a la fecha de la primera dosis del medicamento del estudio si están en edad fértil o no en edad fértil. El potencial no fértil se define como:

  • Participantes >=45 años de edad y sin menstruación durante >1 año.
  • Amenorreica durante <2 años sin histerectomía y ooforectomía y un valor de la hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (detección).
  • Post histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real.
• Las participantes femeninas en edad fértil (es decir, aquellas que no cumplen con los criterios anteriores) deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos con sus parejas, desde la visita de selección hasta 150 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• El participante tiene un ECOG PS de <=1.

• El participante tiene función hematológica y orgánica adecuada, definida como:

  • RAN >=1500/μL.
  • Plaquetas >=100.000/μL.
  • Hb >=9 g/dL o >=5,6 mmol/L.
  • Creatinina sérica <=1,5 × ULN o CrCL calculado >=50 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault para participantes con niveles de creatinina >1,5 × ULN institucional
  • Bilirrubina total <=1.5 × LSN y bilirrubina directa <=1 × LSN (en caso de que el resultado de bilirrubina total supere los límites institucionales superiores de normalidad, se obtendrá bilirrubina directa para determinar la elegibilidad).
  • AST y ALT <=2,5 × ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser <=5 × ULN.
  • INR de PT <=1.5 × LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, entonces el PT o PTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes; aPTT) <= 1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, entonces el PT o PTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
  • La proteína urinaria es <=1+ en la tira reactiva para el análisis de orina de rutina; si la proteína en orina >=2+, se debe recolectar una muestra de orina de 24 horas y debe demostrar <1000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en el estudio.
  • Albúmina basal >=3,0 g/dl.

Criterios de inclusión para participantes en la Parte 2A:

• El participante debe haber tenido al menos 2, pero no más de 3, líneas de terapia previas en el entorno avanzado o metastásico. La quimioterapia adyuvante con progresión radiográfica >12 meses después de la última dosis no se considerará una línea de terapia.

• El participante progresó con las terapias estándar o se retiró del tratamiento estándar debido a una toxicidad inaceptable. El tratamiento estándar previo debe incluir todo lo siguiente:

  • Fluoropirimidina.
  • Oxaliplatino: los participantes tratados con oxaliplatino en un entorno adyuvante deberían haber progresado después de 12 meses de completar la terapia adyuvante o deben haber sido tratados con oxaliplatino por enfermedad metastásica.
  • irinotecán.
  • Los participantes cuya enfermedad se sabe que es de tipo salvaje RAS deben haber sido tratados con cetuximab, panitumumab u otro inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para la enfermedad metastásica.
  • Bevacizumab y/u otro agente antiangiogénico.
  • Se permite el tratamiento previo con regorafenib y/o TAS-102 en ausencia de contraindicaciones y si estos agentes están disponibles para el participante de acuerdo con los estándares locales.
• El tiempo entre la última quimioterapia de un participante y la inscripción debe ser <= 8 semanas.

Criterios de inclusión para participantes en la Parte 2B:

• El participante ha recibido <= 2 regímenes previos de quimioterapia sistémica en cualquier entorno (solo se permite 1 régimen previo para la enfermedad metastásica).

Criterios de inclusión para participantes en la Parte 2 Cohorte B1:

• El participante recibió una terapia combinada de primera línea que consiste en bevacizumab o anticuerpos anti-EGFR con FOLFIRI y experimentó una progresión radiográfica durante o después de la terapia de primera línea. La progresión radiográfica >12 meses después de la última dosis de terapia adyuvante no se considerará una línea de terapia.
• La terapia mFOLFOX6 con bevacizumab es adecuada para el participante y la recomienda el investigador.

Criterios de inclusión para participantes en la Parte 2 Cohorte B2:

• El participante recibió una terapia combinada de primera línea que consiste en bevacizumab o anticuerpos anti-EGFR con FOLFOX (o variante) y experimentó una progresión radiográfica durante o después de la terapia de primera línea. La progresión radiográfica >12 meses después de la última dosis de terapia adyuvante no se considerará una línea de terapia.
• La terapia FOLFIIRI con bevacizumab es adecuada para el participante y la recomienda el investigador.

Criterios de exclusión para todos los participantes:

• El participante ha sido tratado previamente con un anticuerpo anti-LAG-3.
• El participante tiene metástasis conocidas no controladas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
• El participante tiene un trastorno médico no controlado, grave y concurrente conocido, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa que requiere terapia sistémica, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C activa conocida, infección activa o enfermedad autoinmune activa.
• La participante está embarazada o amamantando, o espera concebir hijos dentro de la duración prevista del estudio.
• El participante tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• El participante no se recuperó (es decir, al Grado <=1 o al valor inicial) de los AA inducidos por la radiación y la quimioterapia, recibió una transfusión de productos sanguíneos (incluidas plaquetas o glóbulos rojos) o recibió la administración de factores estimulantes de colonias ( incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o la eritropoyetina recombinante) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante participa actualmente en un estudio de investigación (terapia o dispositivo) o ha participado en un estudio de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante ha recibido terapia anticancerígena previa (quimioterapia, terapias dirigidas, radioterapia o inmunoterapia) dentro de los 21 días o menos de 5 veces la vida media de la terapia más reciente antes de la primera dosis del medicamento, lo que sea más corto.
• El participante ha recibido radioterapia de campo amplio (dosis pélvica completa) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante tiene antecedentes de trastornos hemorrágicos o trombóticos hereditarios o adquiridos no controlados.
• El participante ha experimentado eventos trombóticos arteriales o tromboembólicos arteriales, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular, en los 12 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante ha recibido un órgano o trasplante autólogo o alogénico previo.
• El participante se ha sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días o se le ha colocado un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante ha tenido una herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante tiene una cirugía mayor electiva o planificada que se realizará durante el transcurso del ensayo.
• El participante tiene antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad de Crohn que requiere intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) en los 12 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante tiene una obstrucción intestinal aguda o subaguda, fístula abdominal o antecedentes de diarrea crónica que se considera clínicamente significativa, en opinión del investigador.
• El participante ha experimentado un evento hemorrágico de Grado >=3 en los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante tiene enfermedad de úlcera péptica asociada con un evento de sangrado o diverticulitis activa conocida.
• El participante no se ha recuperado (Grado >=1) de EA y/o complicaciones de ninguna cirugía mayor antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante ha recibido una vacuna dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante tiene hipersensibilidad conocida a TSR-033, dostarlimab (Parte 1c y Parte 2) o excipientes asociados.

Criterios de exclusión para participantes en la Parte 1:

• El tratamiento previo del participante con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-LAG-3 que resultó en una interrupción permanente debido a un AA.

Criterios de exclusión para participantes en la Parte 2:

• El participante ha sido tratado previamente con un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1.

Criterios de exclusión para participantes en la Parte 2B:

• El participante tiene una deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa.
• El participante experimentó un evento trombótico/tromboembólico arterial, hipertensión de Grado 4, proteinuria de Grado 4, un evento hemorrágico de Grado 3-4 o perforación intestinal durante el tratamiento de primera línea con un régimen que contenía bevacizumab.
• El participante tiene hipersensibilidad conocida a bevacizumab, mFOLFOLX6 (Cohorte B1) o FOLFIRI (Cohorte B2), o excipientes asociados.
• El participante experimentó EP dentro de los 12 meses posteriores a la última dosis de terapia adyuvante.