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用于治疗 PAH 的奥拉帕尼：一项试点研究 (OPTION-p)

2020年8月24日 更新者：Steeve Provencher、Laval University

奥拉帕尼治疗肺动脉高压：一项临床试验研究

该提案的主要目的是将我们关于 DNA 损伤和聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制作用的临床前发现作为一种治疗破坏性疾病肺动脉高压 (PAH) 的作用扩展到早期临床试验。 我们和其他人已经发表了强有力的证据，证明 DNA 损伤是 PAH 疾病进展的原因，并表明 PARP1 抑制可以在几种动物模型中逆转 PAH1。 有趣的是，PARP1 抑制也具有心脏保护作用。 Olaparib 是一种口服的 PARP1 抑制剂，可以逆转动物和人类的癌症生长，具有良好的安全性，现已在加拿大、欧洲和美国获准用于治疗卵巢癌。 因此，现在是时候将我们的发现转化为人类 PAH 了。 行业赞助的 PARP1 抑制剂临床研究目前完全以癌症为导向。 尽管如此，阿斯利康加拿大公司同意通过实物捐助来支持早期临床试验，但基金会和联邦机构的支持对于促进 PARP1 抑制剂用于其他适应症的早期开发至关重要，尤其是孤儿疾病。 因此，将于 2017 年 9 月 15 日提交 CIHR 项目计划赠款，提议进行第一阶段，然后进行第二阶段试验，该试验将在加拿大各地公认的 PAH 项目中进行。 然而，在这个阶段，我们建议进行一项试点研究，以评估拟议试验在 PAH 人群中的可行性。 总体假设是使用奥拉帕尼抑制 PARP1 是一种安全有效的 PAH 疗法。

该研究的主要目的是确认可行性，支持在 PAH 患者中使用奥拉帕尼的安全性，并精确确定即将进行的 1B 期试验的样本量。 因此，除了不良事件和疗效信号外，还将评估将在 1B 期试验中提出的综合患者表型分析的可行性。

***OPTION 试点试验与新的 OPTION 多中心试验 (NCT03782818) 合并***

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

背景技术 PAH 是一种进行性多因素疾病，其特征在于肺动脉 (PA) 压力的慢性升高导致 RV 衰竭。 尽管目前有批准的治疗方法，但 PAH 患者的生活质量较差，特发性 PAH 的 3 年生存率仍然约为 55%。 因此，迫切需要鉴定和表征新的治疗靶点。

近年来，人们越来越认识到，与癌细胞一样，PAH-PA 平滑肌细胞 (PASMC) 暴露在压力条件下，危及它们的生存。 为了应对这些损伤，这些细胞形成了互补途径，使它们能够存活和增殖，并导致远端 PA 的强烈重塑。 这些策略的核心是激活 DNA 修复机制。 这些细胞的存活与 PAPR1 的过度激活有关，PAPR1 是参与 DNA 修复的主要机制，而 PARP1 的药理学抑制可逆转人类细胞和临床相关动物模型中的 PAH。

最近，奥拉帕尼是一种口服的 PARP1 抑制剂，被证明在治疗癌症方面安全、耐受性良好且有效，并被批准用于治疗卵巢癌。

PAH 中的奥拉帕尼：一项试点研究 研究人群将包括 6 名特征明确的 PAH 患者，根据指南，这些患者在标准 PAH 治疗中已稳定 > 4 个月。

该研究的主要目的是确认未来早期临床试验的可行性，并提供奥拉帕尼可能对 PAH 有效的早期证据。

探索性疗效终点：探索性疗效终点将是第 16 周时肺血管阻力 (PVR) 的变化。 其他探索性疗效终点将包括以下方面的变化：1）通过导管插入术获得的额外血液动力学数据； 2）6分钟步行距离（6MWD）； 3) 符合条件的患者的 RV 体积和质量（心脏 MRI）； 4) WHO功能等级； 5) NT-proBNP 水平； 6) 使用 CAMPHOR 问卷评估生活质量。

研究设计：这是一项标准设计、剂量递增的初步研究。 根据大多数试点和安全研究，该设计是开放标签的。 为期 4 周的预治疗阶段将确保患者服用稳定剂量的药物。 患者将接受递增剂量的奥拉帕尼，剂量高达 400 毫克 BID，持续 16 周。 患者将被定期随访。 在基线和第 16 周，心导管检查和 MRI 将评估肺血流动力学和 RV 功能的变化。

毒性监测/停药：根据迄今为止使用奥拉帕尼的经验，应耐受高达 400mg BID 的剂量。 受试者可能会出现轻微的副作用或其他事件，研究者可能认为这些事件与研究药物有关，但临床意义不足以保证退出治疗。 根据研究者的决定，奥拉帕尼可以通过减少剂量来管理。 如果不能耐受较低剂量，则患者将退出研究。 需要减少剂量的受试者应维持在减少的剂量水平直至 16 周治疗期结束。 不良事件将提交给我们的伦理委员会。

分析：这项试点研究并不意味着证明疗效。 结果，未确定功率计算。 安全性和探索性终点分析将只是描述性的。 尽管如此，希望奥拉帕尼能够改善血液动力学，为后续研究提供精确的测试剂量和样本量计算。 因此，需要评估探索性功效终点。 这些分析将基于每个方案集（所有未以可能影响研究药物对主要终点的影响评估的方式违反方案的接受治疗的患者）。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

6

阶段

  • 第一阶段早期

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • Quebec
      • Quebec City、Quebec、加拿大、G1V 4G5
        • IUCPQ-UL

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 75年 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 1) 成人（18-75 岁）患有特发性/遗传性/药物或毒素引起的 PAH 或与结缔组织病相关； 2) 平均 PA 压力≥25mmHg，PA 楔压≤15mmHg，PVR >480 dyn.s.cm-5 且无急性血管反应性（我们预计 PARP1 抑制对具有显着 PA 重塑的患者最有效）； 3) WHO功能分级II级或III级； 4) 临床稳定且血管活性药物治疗不变≥4 个月； 5）两个150-550m的6MWD，彼此误差在±15%以内（后者作为基线值）； 6) 在接受第一次研究治疗之前血清妊娠试验阴性，并且愿意为有生育能力的患者从入组到最后一次研究治疗后 3 个月采取充分的避孕措施

排除标准：

  • 1）其他类型的肺动脉高压； 2) 明显的限制性（总肺活量 < 60% 预测值）或阻塞性（支气管扩张剂后 FEV1/FVC <60%）肺部疾病； 3）收缩压<90mmHg； 4) 最近 3 个月内发生急性 RV 衰竭； 5) 在 30 天内收到任何研究药物； 6) BMI <18 或 >40 公斤/平方米； 7) 在第 1 天之前 ≤ 12 周内计划或开始的心肺康复计划； 8) 存在≥3项射血分数保留型心力衰竭的危险因素（BMI>30 kg/m2、糖尿病、高血压或冠心病）； 9) RV衰竭以外的器官功能障碍； 10) 由于伴随疾病，预期生存期 <1 年

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：北美
  • 介入模型：单组
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：药物：奥拉帕尼
奥拉帕尼高达 400 毫克 BID（100 至 400 毫克），持续 16 周
药品：奥拉帕尼
奥拉帕尼片
其他名称：
  • 林帕扎

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 16 周时肺血管阻力 (PVR) 的变化
大体时间：16周
在基线和第 16 周，心导管检查和 MRI 将评估肺血流动力学和 RV 功能的变化
16周

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
通过导管插入术获得额外的血液动力学数据
大体时间：在基线和第 16 周
心导管检查和 MRI 将评估肺血流动力学和 RV 功能的变化
在基线和第 16 周
6 分钟步行距离 (6MWD)
大体时间：在基线和第 16 周
六分钟步行测试 (6MWT) 测量一个人在平坦、坚硬的表面上可以在 6 分钟内快速行走的距离 (6MWD)。
在基线和第 16 周
RV 体积和质量（心脏 MRI）
大体时间：在基线和第 16 周
心导管检查和 MRI 将评估肺血流动力学和 RV 功能的变化
在基线和第 16 周
WHO功能等级
大体时间：在基线和第 16 周
使用一系列临床评估、运动试验、生化标志物以及超声心动图和血液动力学评估来评估疾病的严重程度。 患者的临床评估在初始治疗的选择、治疗反应的评估以及治疗的可能升级（如果需要）方面具有关键作用。 肺动脉高压的临床严重程度由世界卫生组织 (WHO) 根据根据患者的功能状态对肺动脉高压严重程度进行分级的系统进行分类。 等级范围从功能等级 (FC) I（患者的疾病不会影响他们的日常活动）到 FC IV（患者功能严重受损，即使在休息时也是如此）。 这种功能分类系统将症状与活动受限联系起来，并允许临床医生快速预测疾病进展和预后，以及对特定治疗方案的需求，而不管 PAH 的潜在病因。
在基线和第 16 周
NT-proBNP 水平
大体时间：在基线和第 16 周
验血。 B 型利钠肽（脑利钠肽：BNP）是一种由心脏分泌的小型环状肽，用于调节血压和体液平衡。 这种肽以原形式 (proBNP) 储存在心室中的膜颗粒中并主要从中分泌。 一旦响应心室容积扩张或压力超负荷而从心脏释放，76 个氨基酸的 N 末端 (NT) 片段 (NT-proBNP) 会被 corin 和 furin 酶快速切割，释放出活性 32 氨基酸肽（法国巴黎银行）。 BNP 和 NT-proBNP 都是由于心内压升高引起的心房和心室扩张的标志物。
在基线和第 16 周
生活质量 - 临床恶化
大体时间：在基线和第 16 周
使用 CAMPHOR 问卷进行评估
在基线和第 16 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Laval University

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年10月25日

初级完成 (实际的)

2019年12月1日

研究完成 (实际的)

2019年12月1日

研究注册日期

首次提交

2017年8月13日

首先提交符合 QC 标准的

2017年8月13日

首次发布 (实际的)

2017年8月16日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年8月26日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年8月24日

最后验证

2020年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CER-21658

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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