Olaparib pro PAH: Pilotní studie (OPTION-p)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY PAH je progresivní a multifaktoriální stav charakterizovaný chronickým zvýšením tlaku v plicní tepně (PA), který vede k selhání pravé komory. Navzdory v současnosti schváleným terapiím mají pacienti s PAH špatnou kvalitu života a 3leté přežití idiopatické PAH zůstává ~55 %. Identifikace a charakterizace nových terapeutických cílů je proto naléhavou potřebou.

V posledních letech se stále více uznává, že stejně jako u rakovinných buněk jsou buňky hladkého svalstva PAH-PA (PASMC) vystaveny stresovým podmínkám, které ohrožují jejich přežití. Aby se vypořádaly s těmito poškozeními, tyto buňky vyvinuly komplementární dráhy, které jim umožňují přežít a proliferovat a vedou k intenzivní remodelaci distální PA. Ústředním bodem těchto strategií je aktivace mechanismu opravy DNA. Přežití těchto buněk je spojeno s nadměrně účinnou aktivací PAPR1, převládajícím mechanismem zapojeným do opravy DNA, a farmakologická inhibice PARP1 ruší PAH v lidských buňkách a klinicky relevantních zvířecích modelech.

Nedávno se ukázalo, že Olaparib, perorálně dostupný inhibitor PARP1, je bezpečný, dobře tolerovaný a účinný při léčbě rakoviny a byl schválen pro léčbu rakoviny vaječníků.

OLAPARIB U PAH: PILOTNÍ STUDIE Populace studie bude zahrnovat 6 dobře charakterizovaných pacientů s PAH, kteří byli stabilní po dobu > 4 měsíců na standardních terapiích PAH podle pokynů.

Primárním cílem studie je potvrdit proveditelnost budoucí klinické studie v rané fázi a poskytnout časný důkaz, že Olaparib může být účinný u PAH.

Průzkumný cílový bod účinnosti: Průzkumný koncový bod účinnosti bude změna v plicní vaskulární rezistenci (PVR) v 16. týdnu. Další explorativní koncové body účinnosti budou zahrnovat změny v: 1) dalších hemodynamických datech katetrizací; 2) vzdálenost 6 minut chůze (6MWD); 3) objemy a hmotnost PK (kardiální MRI) u vhodných pacientů; 4) funkční třída WHO; 5) hladiny NT-proBNP; 6) Kvalita života hodnocena pomocí dotazníku CAMPHOR.

Návrh studie: Toto je standardní pilotní studie s eskalací dávky. V souladu s většinou pilotních a bezpečnostních studií je design otevřený. 4týdenní předléčebná fáze umožní zajistit, aby pacienti užívali stabilní dávky léků. Pacientům budou podávány progresivní dávky olaparibu až do 400 mg dvakrát denně po dobu 16 týdnů. Pacienti budou pravidelně sledováni. Na začátku a v 16. týdnu srdeční katetrizace a MRI zhodnotí změny v plicní hemodynamice a funkci PK.

Monitorování toxicity/vysazení: Na základě dosavadních zkušeností s olaparibem by měly být tolerovány dávky až 400 mg dvakrát denně. U subjektů se mohou vyskytnout mírné vedlejší účinky nebo jiné příhody, které může zkoušející považovat za související se studovaným lékem, ale nemají dostatečný klinický význam, aby opravňovaly k ukončení léčby. Podle uvážení výzkumníků může být olaparib léčen snížením dávky. Pokud není nižší dávka tolerována, pacient bude ze studie vyřazen. Subjekty, které vyžadují snížení dávky, by měly být udržovány na úrovni snížené dávky až do konce 16týdenního léčebného období. Nežádoucí události budou předloženy našim etickým komisím.

Analýza: Tato pilotní studie není určena k prokázání účinnosti. V důsledku toho nebyly stanoveny výpočty výkonu. Bezpečnostní a průzkumná analýza koncového bodu bude pouze popisná. Nicméně se doufá, že olaparib bude spojen s hemodynamickými zlepšeními, což poskytne přesnost ohledně testované dávky a výpočtu velikosti vzorku pro následující studie. Je tedy potřeba vyhodnotit průzkumné koncové body účinnosti. Tyto analýzy budou založeny na sadě podle protokolu (všichni léčení pacienti, kteří neporušili protokol způsobem, který by mohl ovlivnit hodnocení účinku studovaného léku na primární cílový bod).