Olaparib voor PAH: een pilotstudie (OPTION-p)

ACHTERGROND PAH is een progressieve en multifactoriële aandoening die wordt gekenmerkt door de chronische verhoging van de pulmonale arterie (PA)-druk die leidt tot RV-falen. Ondanks de momenteel goedgekeurde therapieën, hebben patiënten met PAH een slechte kwaliteit van leven en blijft de 3-jaars overleving van idiopathische PAH ~55%. De identificatie en karakterisering van nieuwe therapeutische doelwitten is dus een dringende noodzaak.

De laatste jaren wordt steeds meer erkend dat, net als kankercellen, PAK-PA gladde spiercellen (PASMC's) worden blootgesteld aan stressvolle omstandigheden, waardoor hun overleving in gevaar komt. Om met deze beledigingen om te gaan, hebben deze cellen complementaire routes ontwikkeld, waardoor ze kunnen overleven en prolifereren, wat leidt tot een intense hermodellering van distale PA. Centraal in deze strategieën staat de activering van de DNA-reparatiemachinerie. Overleving van deze cellen wordt geassocieerd met een overefficiënte activering van PAPR1, een overheersend mechanisme dat betrokken is bij DNA-herstel, en farmacologische remming van PARP1 keert PAH om in menselijke cellen en klinisch relevante diermodellen.

Onlangs is aangetoond dat Olaparib, een oraal verkrijgbare PARP1-remmer, veilig is, goed wordt verdragen en effectief is bij de behandeling van kanker en is goedgekeurd voor de behandeling van eierstokkanker.

OLAPARIB BIJ PAH: EEN PILOTONDERZOEK De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit 6 goed gekarakteriseerde PAH-patiënten die gedurende meer dan 4 maanden stabiel zijn op standaard PAH-therapieën, volgens de richtlijnen.

Het primaire doel van de studie is om de haalbaarheid van een toekomstige klinische studie in een vroeg stadium te bevestigen en vroeg bewijs te leveren dat Olaparib effectief kan zijn bij PAH.

Verkennend werkzaamheidseindpunt: Het verkennende werkzaamheidseindpunt is de verandering in pulmonale vasculaire weerstand (PVR) in week 16. Andere verkennende eindpunten voor werkzaamheid zijn veranderingen in: 1) aanvullende hemodynamische gegevens door katheterisatie; 2) 6 minuten loopafstand (6MWD); 3) RV-volumes en -massa (cardiale MRI) bij geschikte patiënten; 4) WGO-functionele klasse; 5) NT-proBNP-niveaus; 6) Kwaliteit van leven beoordeeld met behulp van de CAMPHOR-vragenlijst.

Onderzoeksopzet: Dit is een standaardontwerp, dosis-escalerende pilotstudie. In overeenstemming met de meeste pilot- en veiligheidsstudies is het ontwerp open-label. Een voorbehandelingsfase van 4 weken zal ervoor zorgen dat patiënten een stabiele dosis medicatie krijgen. Patiënten krijgen gedurende 16 weken progressieve doses olaparib tot maximaal 400 mg tweemaal daags. Patiënten zullen regelmatig worden gevolgd. Bij aanvang en week 16 zullen een hartkatheterisatie en MRI veranderingen in pulmonale hemodynamica en RV-functie beoordelen.

Toxiciteitscontrole/stopzetting: Op basis van de ervaring tot nu toe met olaparib moeten doses tot 400 mg tweemaal daags worden getolereerd. Proefpersonen kunnen milde bijwerkingen ervaren of andere gebeurtenissen die de onderzoeker kan beschouwen als gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel, maar niet van voldoende klinische betekenis om terugtrekking uit de behandeling te rechtvaardigen. Naar goeddunken van de onderzoekers kan olaparib worden behandeld door dosisverlaging. Als de lagere dosis niet wordt verdragen, wordt de patiënt uit het onderzoek teruggetrokken. Patiënten bij wie een dosisverlaging nodig is, moeten tot het einde van de behandelingsperiode van 16 weken op het verlaagde dosisniveau worden gehouden. Bijwerkingen zullen worden voorgelegd aan onze ethische commissies.

Analyse: Deze pilotstudie is niet bedoeld om de werkzaamheid te bewijzen. Als gevolg hiervan werden vermogensberekeningen niet bepaald. De veiligheids- en verkennende eindpuntanalyse zal alleen beschrijvend zijn. Desalniettemin is het te hopen dat olaparib zal worden geassocieerd met hemodynamische verbeteringen, waardoor precisie wordt verkregen over de te testen dosis en de berekening van de steekproefomvang voor volgende onderzoeken. Er is dus behoefte aan beoordeling van de exploratieve werkzaamheidseindpunten. Deze analyses zullen gebaseerd zijn op de set per protocol (alle behandelde patiënten die het protocol niet hebben geschonden op een manier die de evaluatie van het effect van het onderzoeksgeneesmiddel op het primaire eindpunt zou kunnen beïnvloeden).