Olaparib för PAH: en pilotstudie (OPTION-p)

BAKGRUND PAH är ett progressivt och multifaktoriellt tillstånd som kännetecknas av den kroniska höjningen av lungartärtrycket (PAH) som leder till RV-svikt. Trots för närvarande godkända terapier har patienter med PAH dålig livskvalitet och 3-årsöverlevnaden av idiopatisk PAH är fortfarande ~55 %. Identifiering och karakterisering av nya terapeutiska mål är därför ett akut behov.

Under de senaste åren har det blivit alltmer uppskattat att, precis som i cancerceller, utsätts PAH-PA glatta muskelceller (PASMC) för stressiga tillstånd, vilket äventyrar deras överlevnad. För att hantera dessa förolämpningar har dessa celler utvecklat komplementära vägar, vilket gör att de kan överleva och föröka sig och leder till intensiv ombyggnad av distal PA. Centralt för dessa strategier är aktiveringen av DNA-reparationsmaskineriet. Överlevnad av dessa celler är associerad med en övereffektiv aktivering av PAPR1, en dominerande mekanism involverad i DNA-reparation, och farmakologisk hämning av PARP1 reverserar PAH i mänskliga celler och kliniskt relevanta djurmodeller.

Nyligen visade sig Olaparib, en oralt tillgänglig PARP1-hämmare, vara säker, vältolererad och effektiv vid behandling av cancer och godkändes för behandling av äggstockscancer.

OLAPARIB I PAH: EN PILOTSTUDIE Studiepopulationen kommer att inkludera 6 välkarakteriserade PAH-patienter som har varit stabila i >4 månader på standard PAH-terapier, enligt riktlinjerna.

Det primära syftet med studien är att bekräfta genomförbarheten för en framtida klinisk prövning i tidigt skede och tillhandahålla tidiga bevis för att Olaparib kan vara effektivt vid PAH.

Exploratory efficacy endpoint: Den explorativa effekt endpoint kommer att vara förändringen i pulmonellt vaskulärt motstånd (PVR) vid vecka 16. Andra explorativa effekt-slutpunkter kommer att inkludera ändringar i: 1) ytterligare hemodynamiska data genom kateterisering; 2) 6 minuters promenadavstånd (6MWD); 3) RV-volymer och massa (hjärt-MR) hos berättigade patienter; 4) WHO funktionsklass; 5) NT-proBNP-nivåer; 6) Livskvalitet bedömd med hjälp av CAMPHOR-enkäten.

Studiedesign: Detta är en standarddesignad dos-eskalerande pilotstudie. I linje med de flesta pilot- och säkerhetsstudier är designen öppen. En 4-veckors förbehandlingsfas kommer att göra det möjligt att säkerställa att patienterna får stabila doser av läkemedel. Patienterna kommer att ges progressiva doser av olaparib upp till 400 mg två gånger dagligen under 16 veckor. Patienterna kommer att följas regelbundet. Vid baslinjen och vecka 16 kommer en hjärtkateterisering och MRT att bedöma förändringar i pulmonell hemodynamik och RV-funktion.

Toxicitetsövervakning/utsättning: Baserat på hittills erfarenhet av olaparib bör doser upp till 400 mg två gånger dagligen tolereras. Försökspersoner kan uppleva lindriga biverkningar eller andra händelser som utredaren kan anse relaterade till studieläkemedlet men som inte är av tillräcklig klinisk betydelse för att motivera avbrytande från behandlingen. Efter utredarnas gottfinnande kan olaparib hanteras genom dosreduktion. Om den lägre dosen inte tolereras kommer patienten att dras ur studien. Patienter som behöver en dosreduktion ska bibehållas på den reducerade dosnivån fram till slutet av den 16 veckor långa behandlingsperioden. Biverkningar kommer att skickas till våra etiska kommittéer.

Analys: Denna pilotstudie är inte avsedd att bevisa effektivitet. Som ett resultat fastställdes inte effektberäkningar. Säkerhets- och explorativ endpoint-analys kommer endast att vara beskrivande. Ändå hoppas man att olaparib kommer att förknippas med hemodynamiska förbättringar, vilket ger precision om dosen som ska testas och provstorleksberäkning för efterföljande studier. Det finns således ett behov av bedömning av de explorativa effektmåtten. Dessa analyser kommer att baseras på uppsättningen per protokoll (alla behandlade patienter som inte bröt mot protokollet på ett sätt som kan påverka utvärderingen av studieläkemedlets effekt på den primära effektmåttet).