Olaparib PAH:lle: pilottitutkimus (OPTION-p)

TAUSTAA PAH on etenevä ja monitekijäinen tila, jolle on tunnusomaista keuhkovaltimon (PA) paineen krooninen kohoaminen, mikä johtaa RV-vajaukseen. Huolimatta tällä hetkellä hyväksytyistä hoidoista PAH-potilaiden elämänlaatu on huono ja idiopaattisen PAH:n 3 vuoden eloonjäämisaika on edelleen ~55 %. Uusien terapeuttisten kohteiden tunnistaminen ja karakterisointi on siten kiireellinen tarve.

Viime vuosina on tullut yhä enemmän arvostettua, että kuten syöpäsoluissa, PAH-PA sileät lihassolut (PASMC) ovat alttiina stressaaville olosuhteille, mikä vaarantaa niiden selviytymisen. Näiden loukkausten käsittelemiseksi nämä solut ovat kehittäneet toisiaan täydentäviä reittejä, jotka mahdollistavat niiden selviytymisen ja lisääntymisen ja johtavat distaalisen PA:n voimakkaaseen uudelleenmuodostumiseen. Keskeistä näissä strategioissa on DNA-korjauskoneiston aktivointi. Näiden solujen eloonjääminen liittyy PAPR1:n, hallitsevan DNA:n korjaukseen osallistuvan mekanismin, liian tehokkaaseen aktivoitumiseen, ja PARP1:n farmakologinen esto kääntää PAH:n ihmissoluissa ja kliinisesti merkityksellisissä eläinmalleissa.

Äskettäin Olaparib, suun kautta saatava PARP1-estäjä, osoitettiin turvalliseksi, hyvin siedetyksi ja tehokkaaksi syöpien hoidossa, ja se hyväksyttiin munasarjasyövän hoitoon.

OLAPARIB PAH:ssa: PILOTITUTKIMUS Tutkimuspopulaatio sisältää 6 hyvin karakterisoitua PAH-potilasta, jotka ovat pysyneet vakaana yli 4 kuukauden ajan tavanomaisilla PAH-hoidoilla ohjeiden mukaisesti.

Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on vahvistaa tulevan varhaisen vaiheen kliinisen tutkimuksen toteutettavuus ja tarjota varhaista näyttöä siitä, että Olaparib voi olla tehokas PAH:n hoidossa.

Tutkivan tehon päätepiste: Tutkivan tehon päätepiste on muutos keuhkoverisuoniresistenssissä (PVR) viikolla 16. Muita tutkivia tehokkuuden päätepisteitä ovat muutokset: 1) hemodynaamiset lisätiedot katetroinnilla; 2) 6 minuutin kävelymatka (6MWD); 3) RV-tilavuudet ja massa (sydämen MRI) kelvollisilla potilailla; 4) WHO:n toimintaluokka; 5) NT-proBNP-tasot; 6) CAMPHOR-kyselylomakkeella arvioitu elämänlaatu.

Tutkimussuunnitelma: Tämä on vakiomuotoinen, annosta nostava pilottitutkimus. Useimpien pilotti- ja turvallisuustutkimusten mukaisesti suunnittelu on avoin. 4 viikon esihoitovaihe mahdollistaa sen, että potilaat saavat vakaat lääkeannokset. Potilaille annetaan progressiivisia annoksia olaparibia aina 400 mg:aan asti kahdesti vuorokaudessa 16 viikon ajan. Potilaita seurataan säännöllisesti. Lähtötilanteessa ja viikolla 16 sydämen katetrointi ja magneettikuvaus arvioivat muutoksia keuhkojen hemodynamiikassa ja RV-toiminnassa.

Myrkyllisyyden seuranta/veto: Olaparibin käytöstä tähän mennessä saatujen kokemusten perusteella annokset, jotka ovat enintään 400 mg kahdesti vuorokaudessa, tulee sietää. Koehenkilöillä voi esiintyä lieviä sivuvaikutuksia tai muita tapahtumia, joita tutkija saattaa pitää tutkimuslääkkeeseen liittyvinä, mutta joilla ei ole riittävää kliinistä merkitystä hoidon lopettamiseksi. Tutkijoiden harkinnan mukaan olaparibia voidaan hoitaa annosta pienentämällä. Jos pienempää annosta ei siedä, potilas vedetään pois tutkimuksesta. Potilaat, jotka tarvitsevat annoksen pienentämistä, tulee säilyttää pienennetyllä annoksella 16 viikon hoitojakson loppuun asti. Haitalliset tapahtumat toimitetaan eettisille toimikunnillemme.

Analyysi: Tämän pilottitutkimuksen ei ole tarkoitus todistaa tehoa. Tämän seurauksena teholaskelmia ei määritetty. Turvallisuus- ja tutkiva päätepisteanalyysi on vain kuvaava. Siitä huolimatta toivotaan, että olaparibi yhdistetään hemodynaamisiin parannuksiin, mikä antaa tarkkuuden testattavasta annoksesta ja näytteen koon laskemisesta myöhempiä tutkimuksia varten. Siten on olemassa tarve arvioida tutkivan tehon päätepisteitä. Nämä analyysit perustuvat protokollakohtaiseen joukkoon (kaikki hoidetut potilaat, jotka eivät rikkoneet protokollaa tavalla, joka saattaa vaikuttaa tutkimuslääkkeen vaikutuksen arviointiin ensisijaiseen päätepisteeseen).