Olaparib für PAH: eine Pilotstudie (OPTION-p)

HINTERGRUND PAH ist ein fortschreitender und multifaktorieller Zustand, der durch die chronische Erhöhung des Pulmonalarteriendrucks (PA) gekennzeichnet ist, was zu einem RV-Versagen führt. Trotz derzeit zugelassener Therapien haben Patienten mit PAH eine schlechte Lebensqualität und die 3-Jahres-Überlebensrate bei idiopathischer PAH liegt bei ~55 %. Die Identifizierung und Charakterisierung neuer therapeutischer Targets ist daher dringend erforderlich.

In den letzten Jahren wurde zunehmend erkannt, dass PAH-PA-Glattmuskelzellen (PASMCs) wie Krebszellen Stressbedingungen ausgesetzt sind, die ihr Überleben gefährden. Um mit diesen Angriffen fertig zu werden, haben diese Zellen komplementäre Wege entwickelt, die es ihnen ermöglichen zu überleben und sich zu vermehren und zu einer intensiven Umgestaltung des distalen PA führen. Im Mittelpunkt dieser Strategien steht die Aktivierung der DNA-Reparaturmaschinerie. Das Überleben dieser Zellen ist mit einer übereffizienten Aktivierung von PAPR1 verbunden, einem vorherrschenden Mechanismus, der an der DNA-Reparatur beteiligt ist, und die pharmakologische Hemmung von PARP1 kehrt PAH in menschlichen Zellen und klinisch relevanten Tiermodellen um.

Kürzlich hat sich Olaparib, ein oral verfügbarer PARP1-Hemmer, als sicher, gut verträglich und wirksam bei der Behandlung von Krebs erwiesen und wurde für die Behandlung von Eierstockkrebs zugelassen.

OLAPARIB BEI PAH: EINE PILOTSTUDIE Die Studienpopulation wird 6 gut charakterisierte PAH-Patienten umfassen, die gemäß den Richtlinien seit > 4 Monaten mit Standard-PAH-Therapien stabil sind.

Das Hauptziel der Studie besteht darin, die Machbarkeit einer zukünftigen klinischen Studie im Frühstadium zu bestätigen und einen frühen Nachweis zu erbringen, dass Olaparib bei PAH wirksam sein könnte.

Explorativer Wirksamkeitsendpunkt: Der explorative Wirksamkeitsendpunkt ist die Veränderung des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) in Woche 16. Andere explorative Wirksamkeitsendpunkte umfassen Änderungen in: 1) zusätzlichen hämodynamischen Daten durch Katheterisierung; 2) 6 Gehminuten entfernt (6MWD); 3) RV-Volumen und -Masse (Herz-MRT) bei geeigneten Patienten; 4) WHO-Funktionsklasse; 5) NT-proBNP-Spiegel; 6) Lebensqualität bewertet mit dem CAMPHOR-Fragebogen.

Studiendesign: Dies ist eine Pilotstudie mit Standarddesign und Dosiseskalation. In Übereinstimmung mit den meisten Pilot- und Sicherheitsstudien ist das Design offen. Durch eine 4-wöchige Vorbehandlungsphase kann sichergestellt werden, dass die Patienten eine stabile Medikamentendosis erhalten. Die Patienten erhalten 16 Wochen lang schrittweise Olaparib-Dosen von bis zu 400 mg zweimal täglich. Die Patienten werden regelmäßig überwacht. Zu Studienbeginn und in Woche 16 werden eine Herzkatheteruntersuchung und eine MRT die Veränderungen der pulmonalen Hämodynamik und der RV-Funktion beurteilen.

Toxizitätsüberwachung/Abbruch: Basierend auf den bisherigen Erfahrungen mit Olaparib sollten Dosen bis zu 400 mg zweimal täglich vertragen werden. Bei den Probanden können leichte Nebenwirkungen oder andere Ereignisse auftreten, die der Prüfarzt möglicherweise im Zusammenhang mit dem Studienmedikament hält, die jedoch nicht von ausreichender klinischer Bedeutung sind, um einen Abbruch der Behandlung zu rechtfertigen. Nach Ermessen der Prüfärzte kann Olaparib durch Dosisreduktion behandelt werden. Wenn die niedrigere Dosis nicht vertragen wird, wird der Patient aus der Studie genommen. Patienten, die eine Dosisreduktion benötigen, sollten bis zum Ende des 16-wöchigen Behandlungszeitraums auf der reduzierten Dosisstufe gehalten werden. Unerwünschte Ereignisse werden unseren Ethikkommissionen vorgelegt.

Analyse: Diese Pilotstudie dient nicht dem Wirksamkeitsnachweis. Infolgedessen wurden Leistungsberechnungen nicht bestimmt. Die Sicherheits- und explorative Endpunktanalyse ist nur beschreibend. Dennoch ist zu hoffen, dass Olaparib mit hämodynamischen Verbesserungen in Verbindung gebracht wird, wodurch die zu testende Dosis und die Berechnung der Stichprobengröße für nachfolgende Studien präziser werden. Daher ist eine Bewertung der explorativen Wirksamkeitsendpunkte erforderlich. Diese Analysen basieren auf dem Per-Protocol-Set (alle behandelten Patienten, die das Protokoll nicht in einer Weise verletzt haben, die die Bewertung der Wirkung des Studienmedikaments auf den primären Endpunkt beeinflussen könnte).