Olaparib for PAH: en pilotstudie (OPTION-p)

BAKGRUNN PAH er en progressiv og multifaktoriell tilstand preget av kronisk økning av pulmonalarterietrykket (PA) som fører til RV-svikt. Til tross for for tiden godkjente terapier, har pasienter med PAH dårlig livskvalitet og 3-års overlevelse av idiopatisk PAH er fortsatt ~55 %. Identifisering og karakterisering av nye terapeutiske mål er derfor et presserende behov.

De siste årene har det blitt stadig mer verdsatt at, som i kreftceller, utsettes PAH-PA glatte muskelceller (PASMCs) for stressende forhold, som setter deres overlevelse i fare. For å håndtere disse fornærmelsene har disse cellene utviklet komplementære veier, som lar dem overleve og spre seg og fører til intens ombygging av distal PA. Sentralt i disse strategiene er aktiveringen av DNA-reparasjonsmaskineriet. Overlevelse av disse cellene er assosiert med en overeffektiv aktivering av PAPR1, en dominerende mekanisme involvert i DNA-reparasjon, og farmakologisk hemming av PARP1 reverserer PAH i humane celler og klinisk relevante dyremodeller.

Nylig ble Olaparib, en oralt tilgjengelig PARP1-hemmer, vist å være trygg, godt tolerert og effektiv i behandling av kreft og ble godkjent for behandling av eggstokkreft.

OLAPARIB I PAH: EN PILOTSTUDIE Studiepopulasjonen vil inkludere 6 godt karakteriserte PAH-pasienter som har vært stabile i >4 måneder på standard PAH-terapier, i henhold til retningslinjer.

Hovedmålet med studien er å bekrefte gjennomførbarheten for en fremtidig klinisk studie på tidlig stadium og gi tidlig bevis på at Olaparib kan være effektivt mot PAH.

Utforskende effekt-endepunkt: Det eksplorative effekt-endepunktet vil være endringen i pulmonal vaskulær motstand (PVR) ved uke 16. Andre endepunkter for utforskende effekt vil inkludere endringer i: 1) ytterligere hemodynamiske data ved kateterisering; 2) 6-minutters gangavstand (6MWD); 3) RV-volum og -masse (hjerte-MR) hos kvalifiserte pasienter; 4) WHO funksjonsklasse; 5) NT-proBNP-nivåer; 6) Livskvalitet vurdert ved hjelp av spørreskjemaet CAMPHOR.

Studiedesign: Dette er en standarddesignet, dose-eskalerende pilotstudie. I tråd med de fleste pilot- og sikkerhetsstudier er designet åpent. En 4-ukers forbehandlingsfase vil gjøre det mulig å sikre at pasientene får stabile doser med medisiner. Pasienter vil få progressive doser av olaparib opptil 400 mg 2D i 16 uker. Pasientene vil bli fulgt jevnlig. Ved baseline og uke 16 vil en hjertekateterisering og MR vurdere endringer i pulmonal hemodynamikk og RV-funksjon.

Toksisitetsovervåking/seponering: Basert på hittil erfaring med olaparib, bør doser opp til 400 mg BID tolereres. Forsøkspersoner kan oppleve milde bivirkninger eller andre hendelser som etterforskeren kan vurdere relatert til studiemedikamentet, men som ikke er av tilstrekkelig klinisk betydning til å rettferdiggjøre seponering fra behandlingen. Etter etterforskernes skjønn kan olaparib behandles ved dosereduksjon. Hvis den lavere dosen ikke tolereres, vil pasienten trekkes fra studien. Pasienter som trenger en dosereduksjon bør holdes på redusert dosenivå til slutten av den 16 uker lange behandlingsperioden. Uønskede hendelser vil bli sendt til våre etiske komiteer.

Analyse: Denne pilotstudien er ikke ment å bevise effekt. Som et resultat ble ikke effektberegninger bestemt. Sikkerhets- og utforskende endepunktsanalyse vil kun være beskrivende. Ikke desto mindre er det håp om at olaparib vil være assosiert med hemodynamiske forbedringer, noe som gir presisjon om dosen som skal testes og prøvestørrelsesberegning for påfølgende studier. Det er derfor behov for vurdering av de eksplorative effektendepunktene. Disse analysene vil være basert på protokollsettet (alle behandlede pasienter som ikke brøt protokollen på en måte som kan påvirke evalueringen av studiemedikamentets effekt på det primære endepunktet).