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PAH를 위한 올라파립: 파일럿 연구 (OPTION-p)

2020년 8월 24일 업데이트: Steeve Provencher, Laval University

폐동맥 고혈압에 대한 Olaparib: 파일럿 임상 연구

이 제안의 주요 목표는 파괴적인 질병인 폐동맥 고혈압(PAH)에 대한 치료법으로서 DNA 손상 및 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 억제의 역할에 대한 전임상 연구 결과를 초기 단계 임상으로 확장하는 것입니다. 시련. 우리와 다른 사람들은 DNA 손상이 PAH의 질병 진행을 설명한다는 강력한 증거를 발표했으며 PARP1 억제가 여러 동물 모델1에서 PAH를 역전시킬 수 있음을 보여주었습니다. 흥미롭게도, PARP1 억제는 또한 심장을 보호합니다. 경구용 PARP1 억제제인 ​​올라파립(Olaparib)은 우수한 안전성 프로파일로 동물과 인간의 암 성장을 역전시킬 수 있으며 현재 캐나다, 유럽 및 미국에서 난소암 치료제로 승인되었습니다. 따라서 우리의 연구 결과를 인간 PAH로 번역할 때가 되었습니다. PARP1 억제제에 대한 업계 후원 임상 연구는 현재 전적으로 암 지향적입니다. 그럼에도 불구하고 AstraZeneca Canada는 현물 기부를 통해 초기 단계 임상 시험 지원을 수락했지만 재단 및 연방 기관의 지원은 특히 희귀 질병에 대한 다른 적응증에 대한 PARP1 억제제의 초기 단계 개발을 촉매하는 데 중요합니다. 따라서 CIHR 프로젝트 계획 보조금은 2017년 9월 15일에 제출되어 1단계를 제안하고 캐나다 전역에서 인정된 PAH 프로그램에서 수행될 2단계 시험을 제안합니다. 그러나이 단계에서 PAH 인구에서 제안 된 시험의 타당성을 평가하기위한 파일럿 연구를 제안합니다. 전반적인 가정은 올라파립을 사용한 PARP1 억제가 PAH에 대한 안전하고 효과적인 치료법이라는 것입니다.

이 연구의 1차 목적은 타당성을 확인하고 PAH 환자에서 올라파립 사용의 안전성을 지원하며 향후 1B상 시험의 정확한 샘플 크기를 결정하는 것입니다. 따라서 부작용 및 효능 신호와 함께 1B상 시험 내에서 제안될 포괄적인 환자 표현형의 타당성을 평가할 것입니다.

***OPTION 파일럿 시험이 새로운 OPTION 다기관 시험(NCT03782818)과 병합되었습니다***

연구 개요

상태

종료됨

정황

개입 / 치료

상세 설명

배경 PAH는 RV 실패로 이어지는 폐동맥(PA) 압력의 만성 상승을 특징으로 하는 진행성 및 다인성 상태입니다. 현재 승인된 치료법에도 불구하고 PAH 환자는 삶의 질이 낮고 특발성 PAH의 3년 생존율은 ~55%로 남아 있습니다. 따라서 새로운 치료 표적의 식별 및 특성화가 시급한 요구 사항입니다.

최근 몇 년 동안 암세포에서와 마찬가지로 PAH-PA 평활근 세포(PASMC)가 스트레스 조건에 노출되어 생존이 위태로워진다는 사실이 점점 더 높이 평가되고 있습니다. 이러한 손상을 처리하기 위해 이러한 세포는 보완 경로를 개발하여 생존 및 증식을 허용하고 원위 PA의 강렬한 리모델링을 유도합니다. 이러한 전략의 핵심은 DNA 복구 기계의 활성화입니다. 이들 세포의 생존은 DNA 복구에 관여하는 주요 메커니즘인 PAPR1의 지나치게 효율적인 활성화와 관련이 있으며, PARP1의 약리학적 억제는 인간 세포 및 임상적으로 관련된 동물 모델에서 PAH를 역전시킵니다.

최근 경구용 PARP1 억제제인 ​​올라파립(Olaparib)은 안전하고 내약성이 우수하며 암 치료에 효과적인 것으로 나타났으며 난소암 치료용으로 승인되었습니다.

PAH의 OLAPARIB: 파일럿 연구 연구 모집단에는 가이드라인에 따라 표준 PAH 요법에서 >4개월 동안 안정적인 6명의 잘 특성화된 PAH 환자가 포함됩니다.

이 연구의 주요 목적은 향후 초기 단계 임상 시험의 타당성을 확인하고 Olaparib이 PAH에 효과적일 수 있다는 초기 증거를 제공하는 것입니다.

탐색 효능 종점: 탐색 효능 종점은 16주차의 폐혈관 저항(PVR) 변화입니다. 다른 탐색적 효능 종료점에는 다음의 변경 사항이 포함됩니다. 2) 도보로 6분 거리(6MWD); 3) 적격 환자의 RV 부피 및 질량(심장 MRI); 4) WHO 기능 등급; 5) NT-proBNP 수치; 6) CAMPHOR 설문지를 사용하여 평가된 삶의 질.

연구 설계: 이것은 표준 설계, 용량 증량 파일럿 연구입니다. 대부분의 파일럿 및 안전 연구에 따라 디자인은 공개 라벨입니다. 4주간의 치료 전 단계를 통해 환자가 약물을 안정적으로 복용하도록 할 수 있습니다. 환자들은 16주 동안 최대 400mg BID까지 올라파립의 점진적 용량을 투여받게 됩니다. 환자는 정기적으로 추적됩니다. 기준선 및 16주차에 심장 카테터 삽입 및 MRI는 폐 혈류역학 및 RV 기능의 변화를 평가합니다.

독성 모니터링/금단: 올라파립에 대한 현재까지의 경험에 근거하여 최대 400mg BID 용량을 허용해야 합니다. 피험자는 경미한 부작용이나 연구자가 연구 약물과 관련이 있다고 생각할 수 있지만 치료 중단을 정당화할 만큼 충분한 임상적 중요성은 없는 기타 사건을 경험할 수 있습니다. 연구자의 재량에 따라 올라파립은 용량 감소로 관리될 수 있습니다. 더 낮은 용량이 허용되지 않으면 환자는 연구에서 제외됩니다. 용량 감소가 필요한 피험자는 16주의 치료 기간이 끝날 때까지 감소된 용량 수준을 유지해야 합니다. 부작용은 윤리 위원회에 제출됩니다.

분석: 이 파일럿 연구는 효능을 증명하기 위한 것이 아닙니다. 결과적으로 전력 계산이 결정되지 않았습니다. 안전성 및 탐색적 종료점 분석은 설명적일 뿐입니다. 그럼에도 불구하고 올라파립이 혈역학적 개선과 관련되어 검사할 용량에 대한 정확성과 후속 연구를 위한 표본 크기 계산을 제공할 것으로 기대됩니다. 따라서 탐색적 효능 종점에 대한 평가가 필요합니다. 이러한 분석은 프로토콜 세트(일차 종점에 대한 연구 약물의 효과 평가에 영향을 미칠 수 있는 방식으로 프로토콜을 위반하지 않은 모든 치료된 환자)에 기초할 것입니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

6

단계

  • 초기 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 캐나다
    • Quebec
      • Quebec City, Quebec, 캐나다, G1V 4G5
        • IUCPQ-UL

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 (성인, OLDER_ADULT)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  • 1) 특발성/유전성/약물 또는 독소 유도 기원의 PAH가 있거나 결합 조직 질환과 관련된 성인(18-75세) 2) 평균 PA 압력 ≥25mmHg, PA 쐐기 압력 ≤15mmHg, PVR >480 dyn.s.cm-5 및 급성 혈관 반응성 부재(우리는 PARP1 억제가 상당한 PA 리모델링이 있는 환자에서 가장 효과적일 것으로 예상함); 3) WHO 기능 등급 II 또는 III; 4) ≥4개월 동안 변경되지 않은 혈관작용 요법으로 임상적으로 안정함; 5) 150-550m의 6MWD 2개와 서로 ±15% 이내(후자가 기준값으로 사용됨); 6) 연구 치료제의 첫 번째 용량을 받기 전에 음성 혈청 임신 검사를 받았고 가임 환자에 대한 등록부터 연구 치료제의 마지막 용량 후 3개월까지 적절한 피임법을 사용할 의향이 있는 자

제외 기준:

  • 1) 다른 유형의 폐 고혈압; 2) 상당한 제한성(예상 총 폐활량 <60%) 또는 폐쇄성(기관지확장제 후 FEV1/FVC <60%) 폐 질환; 3) 수축기 혈압 <90 mmHg; 4) 지난 3개월 이내의 급성 RV 실패; 5) 30일 이내에 연구용 약물을 받은 경우; 6) BMI <18 또는 >40kg/m2; 7) 1일 전 ≤12주 전에 계획 또는 시작된 심폐 재활 프로그램; 8) 박출률이 보존된 심부전에 대한 위험 인자가 3개 이상 존재(BMI >30 kg/m2, 당뇨병, 고혈압 또는 관상 동맥 질환); 9) RV 실패 이외의 장기 기능 장애; 10) 수반되는 질병으로 인한 예상 생존 < 1년

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: NA
  • 중재 모델: 단일_그룹
  • 마스킹: 없음

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 약물: 올라파립
16주 동안 올라파립 최대 400mg BID(100~400mg)
의약품: 올라파립
올라파립 정제
다른 이름들:
  • 린파자

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
16주차 폐혈관 저항(PVR)의 변화
기간: 16주
기준선 및 16주차에 심장 카테터 삽입 및 MRI는 폐 혈류역학 및 RV 기능의 변화를 평가합니다.
16주

기타 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
카테터 삽입에 의한 추가 혈역학적 데이터
기간: 기준선 및 16주차
심장 카테터 삽입 및 MRI는 폐 혈역학 및 RV 기능의 변화를 평가합니다.
기준선 및 16주차
도보 6분 거리(6MWD)
기간: 기준선 및 16주차
6분 보행 테스트(6MWT)는 사람이 평평하고 단단한 표면을 6분 안에 빠르게 걸을 수 있는 거리(6MWD)를 측정합니다.
기준선 및 16주차
RV 부피 및 질량(심장 MRI)
기간: 기준선 및 16주차
심장 카테터 삽입 및 MRI는 폐 혈역학 및 RV 기능의 변화를 평가합니다.
기준선 및 16주차
WHO 기능 등급
기간: 기준선 및 16주차
다양한 임상 평가, 운동 테스트, 생화학적 지표, 심초음파 및 혈류역학 평가를 사용하여 질병의 중증도를 평가합니다. 환자의 임상적 평가는 초기 치료의 선택, 치료에 대한 반응의 평가, 필요한 경우 치료의 가능한 단계적 확대에서 중추적인 역할을 합니다. PAH의 임상적 중증도는 환자의 기능적 상태에 따라 PAH 중증도를 등급화하는 시스템에 따라 세계보건기구(WHO)에 의해 분류됩니다. 등급은 환자의 질병이 일상 활동에 영향을 미치지 않는 기능적 등급(FC) I부터 환자가 안정 시에도 심각한 기능 장애가 있는 FC IV까지 다양합니다. 이 기능적 분류 시스템은 증상을 활동 제한과 연결하고 임상의가 PAH의 기본 병인에 관계없이 특정 치료 요법의 필요성뿐만 아니라 질병 진행 및 예후를 신속하게 예측할 수 있도록 합니다.
기준선 및 16주차
NT-proBNP 수준
기간: 기준선 및 16주차
혈액 검사. B형 나트륨이뇨펩티드(brain natriuretic peptide: BNP)는 심장에서 분비되는 작은 고리모양의 펩티드로 혈압과 체액의 균형을 조절한다. 이 펩타이드는 프로 형태(proBNP)의 심장 심실에 있는 막 과립에 주로 저장되고 분비됩니다. 심실 용적 확장 또는 압력 과부하에 대한 반응으로 심장에서 방출되면 76개 아미노산(NT-proBNP)의 N-말단(NT) 조각이 코린 및 푸린 효소에 의해 빠르게 절단되어 활성 32개 아미노산 펩타이드를 방출합니다. (BNP). BNP와 NT-proBNP는 모두 심내압 증가로 인한 심방 및 심실 팽창의 지표입니다.
기준선 및 16주차
삶의 질 - 임상 악화
기간: 기준선 및 16주차
CAMPHOR 설문지를 사용하여 평가
기준선 및 16주차

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Laval University

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

유용한 링크

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2018년 10월 25일

기본 완료 (실제)

2019년 12월 1일

연구 완료 (실제)

2019년 12월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2017년 8월 13일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2017년 8월 13일

처음 게시됨 (실제)

2017년 8월 16일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2020년 8월 26일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2020년 8월 24일

마지막으로 확인됨

2020년 8월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • CER-21658

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

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