Olaparib para PAH: un estudio piloto (OPTION-p)

ANTECEDENTES La HAP es una afección progresiva y multifactorial caracterizada por la elevación crónica de la presión de la arteria pulmonar (AP) que conduce a la insuficiencia del VD. A pesar de las terapias actualmente aprobadas, los pacientes con HAP tienen una mala calidad de vida y la supervivencia a los 3 años de la HAP idiopática sigue siendo ~55%. La identificación y caracterización de nuevas dianas terapéuticas es, por tanto, una necesidad urgente.

En los últimos años, se ha apreciado cada vez más que, al igual que en las células cancerosas, las células del músculo liso PAH-PA (PASMC) están expuestas a condiciones estresantes, lo que pone en peligro su supervivencia. Para hacer frente a estas agresiones, estas células han desarrollado vías complementarias, lo que les permite sobrevivir y proliferar y conducir a una intensa remodelación de la PA distal. El centro de estas estrategias es la activación de la maquinaria de reparación del ADN. La supervivencia de estas células se asocia con una activación excesivamente eficiente de PAPR1, un mecanismo predominante implicado en la reparación del ADN, y la inhibición farmacológica de PARP1 revierte la PAH en células humanas y modelos animales clínicamente relevantes.

Recientemente, Olaparib, un inhibidor de PARP1 disponible por vía oral, demostró ser seguro, bien tolerado y eficaz en el tratamiento del cáncer y fue aprobado para el tratamiento del cáncer de ovario.

OLAPARIB EN PAH: UN ESTUDIO PILOTO La población del estudio incluirá 6 pacientes con PAH bien caracterizados que han estado estables durante > 4 meses con terapias estándar para PAH, según las pautas.

El objetivo principal del estudio es confirmar la viabilidad de un futuro ensayo clínico en etapa temprana y proporcionar evidencia temprana de que Olaparib puede ser eficaz en la HAP.

Criterio de valoración de la eficacia exploratoria: el criterio de valoración de la eficacia exploratoria será el cambio en la resistencia vascular pulmonar (PVR) en la semana 16. Otros criterios de valoración exploratorios de eficacia incluirán cambios en: 1) datos hemodinámicos adicionales por cateterismo; 2) distancia de caminata de 6 minutos (6MWD); 3) volúmenes y masa del VD (resonancia magnética cardíaca) en pacientes elegibles; 4) clase funcional de la OMS; 5) niveles de NT-proBNP; 6) Calidad de vida evaluada mediante el cuestionario CAMPHOR.

Diseño del estudio: se trata de un estudio piloto de diseño estándar con aumento de la dosis. De acuerdo con la mayoría de los estudios piloto y de seguridad, el diseño es de etiqueta abierta. Una fase de pretratamiento de 4 semanas permitirá garantizar que los pacientes reciban dosis estables de medicación. Los pacientes recibirán dosis progresivas de olaparib de hasta 400 mg BID durante 16 semanas. Los pacientes serán seguidos regularmente. Al inicio y en la semana 16, un cateterismo cardíaco y una resonancia magnética evaluarán los cambios en la hemodinámica pulmonar y la función del VD.

Control de toxicidad/retirada: según la experiencia hasta la fecha con olaparib, se deben tolerar dosis de hasta 400 mg dos veces al día. Los sujetos pueden experimentar efectos secundarios leves u otros eventos que el investigador puede considerar relacionados con el fármaco del estudio, pero que no tienen la importancia clínica suficiente para justificar la retirada del tratamiento. A discreción de los investigadores, el olaparib puede controlarse mediante la reducción de la dosis. Si no se tolera la dosis más baja, se retirará al paciente del estudio. Los sujetos que requieran una reducción de la dosis deben mantenerse en el nivel de dosis reducido hasta el final del período de tratamiento de 16 semanas. Los eventos adversos serán presentados a nuestros comités de ética.

Análisis: Este estudio piloto no pretende probar la eficacia. Como resultado, no se determinaron los cálculos de potencia. El análisis de seguridad y de punto final exploratorio será únicamente descriptivo. No obstante, se espera que olaparib se asocie con mejoras hemodinámicas, dando precisión sobre la dosis a probar y el cálculo del tamaño de la muestra para estudios posteriores. Por lo tanto, existe la necesidad de evaluar los criterios de valoración exploratorios de la eficacia. Estos análisis se basarán en el conjunto por protocolo (todos los pacientes tratados que no violaron el protocolo de una manera que pudiera influir en la evaluación del efecto del fármaco del estudio en el criterio principal de valoración).