Olaparibe para HAP: um estudo piloto (OPTION-p)

HISTÓRICO A HAP é uma condição progressiva e multifatorial caracterizada pela elevação crônica da pressão da artéria pulmonar (AP) levando à falência do VD. Apesar das terapias atualmente aprovadas, os pacientes com HAP têm baixa qualidade de vida e a sobrevida de 3 anos da HAP idiopática permanece em ~55%. A identificação e caracterização de novos alvos terapêuticos é assim uma necessidade urgente.

Nos últimos anos, tornou-se cada vez mais apreciado que, como nas células cancerígenas, as células musculares lisas PAH-PA (PASMCs) são expostas a condições estressantes, comprometendo sua sobrevivência. Para lidar com essas agressões, essas células desenvolveram vias complementares, permitindo-lhes sobreviver e proliferar e levando a um intenso remodelamento do PA distal. Central para essas estratégias é a ativação da maquinaria de reparo do DNA. A sobrevivência dessas células está associada a uma ativação supereficiente do PAPR1, um mecanismo predominante envolvido no reparo do DNA, e a inibição farmacológica do PARP1 reverte a HAP em células humanas e modelos animais clinicamente relevantes.

Recentemente, o olaparibe, um inibidor de PARP1 disponível por via oral, demonstrou ser seguro, bem tolerado e eficaz no tratamento de cânceres e foi aprovado para o tratamento de câncer de ovário.

OLAPARIB NA HAP: UM ESTUDO PILOTO A população do estudo incluirá 6 pacientes com HAP bem caracterizados que permaneceram estáveis ​​por >4 meses em terapias padrão para HAP, de acordo com as diretrizes.

O objetivo principal do estudo é confirmar a viabilidade de um futuro ensaio clínico em estágio inicial e fornecer evidências iniciais de que o olaparibe pode ser eficaz na HAP.

Ponto final da eficácia exploratória: O ponto final da eficácia exploratória será a alteração na resistência vascular pulmonar (RVP) na semana 16. Outros parâmetros finais de eficácia exploratória incluirão mudanças em: 1) dados hemodinâmicos adicionais por cateterismo; 2) Distância de caminhada de 6 minutos (TC6); 3) volumes e massa do VD (RM cardíaca) em pacientes elegíveis; 4) classe funcional OMS; 5) Níveis de NT-proBNP; 6) Qualidade de vida avaliada pelo questionário CAMPHOR.

Desenho do estudo: Este é um estudo piloto de desenho padrão e escalonamento de dose. De acordo com a maioria dos estudos-piloto e de segurança, o design é aberto. Uma fase de pré-tratamento de 4 semanas permitirá garantir que os pacientes estejam em doses estáveis ​​de medicação. Os pacientes receberão doses progressivas de olaparibe de até 400 mg BID por 16 semanas. Os pacientes serão acompanhados regularmente. No início do estudo e na semana 16, um cateterismo cardíaco e ressonância magnética avaliarão as alterações na hemodinâmica pulmonar e na função do VD.

Monitoramento/retirada da toxicidade: Com base na experiência até o momento com olaparibe, doses de até 400 mg BID devem ser toleradas. Os indivíduos podem experimentar efeitos colaterais leves ou outros eventos que o investigador pode considerar relacionados ao medicamento do estudo, mas não de significância clínica suficiente para justificar a retirada do tratamento. A critério dos investigadores, o olaparibe pode ser controlado por redução da dose. Se a dose mais baixa não for tolerada, o paciente será retirado do estudo. Os indivíduos que necessitam de uma redução de dose devem ser mantidos no nível de dose reduzida até o final do período de tratamento de 16 semanas. Os eventos adversos serão submetidos aos nossos comitês de ética.

Análise: Este estudo piloto não pretende provar a eficácia. Como resultado, os cálculos de potência não foram determinados. A análise de desfecho exploratória e de segurança será apenas descritiva. No entanto, espera-se que o olaparibe esteja associado a melhorias hemodinâmicas, dando precisão sobre a dose a ser testada e o cálculo do tamanho da amostra para estudos posteriores. Assim, há uma necessidade de avaliação dos endpoints de eficácia exploratória. Essas análises serão baseadas no conjunto de protocolo (todos os pacientes tratados que não violaram o protocolo de forma que possa influenciar a avaliação do efeito do medicamento do estudo no endpoint primário).