Олапариб при ЛАГ: пилотное исследование (OPTION-p)

ПРЕДПОСЫЛКИ ЛАГ является прогрессирующим и многофакторным состоянием, характеризующимся хроническим повышением давления в легочной артерии (ЛА), приводящим к недостаточности ПЖ. Несмотря на одобренные в настоящее время методы лечения, пациенты с ЛАГ имеют низкое качество жизни, а 3-летняя выживаемость при идиопатической ЛАГ составляет ~55%. Таким образом, идентификация и характеристика новых терапевтических мишеней является настоятельной необходимостью.

В последние годы становится все более очевидным, что, как и в раковых клетках, гладкомышечные клетки PAH-PA (PASMC) подвергаются стрессовым условиям, что ставит под угрозу их выживание. Чтобы справиться с этими повреждениями, эти клетки развили дополнительные пути, позволяющие им выживать и пролиферировать, что приводит к интенсивному ремоделированию дистального отдела ПА. Центральное место в этих стратегиях занимает активация механизма репарации ДНК. Выживание этих клеток связано со сверхэффективной активацией PAPR1, преобладающего механизма, участвующего в репарации ДНК, а фармакологическое ингибирование PARP1 обращает вспять ЛАГ в клетках человека и в клинически значимых животных моделях.

Недавно было показано, что олапариб, пероральный ингибитор PARP1, безопасен, хорошо переносится и эффективен при лечении рака, и был одобрен для лечения рака яичников.

ОЛАПАРИБ ПРИ ЛАГ: ПИЛОТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Исследуемая популяция будет включать 6 хорошо охарактеризованных пациентов с ЛАГ, которые были стабильны в течение > 4 месяцев при стандартной терапии ЛАГ в соответствии с рекомендациями.

Основная цель исследования — подтвердить возможность будущих клинических испытаний на ранней стадии и предоставить ранние доказательства того, что олапариб может быть эффективен при ЛАГ.

Исследовательская конечная точка эффективности: исследовательская конечная точка эффективности будет представлять собой изменение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) на 16-й неделе. Другие исследовательские конечные точки эффективности будут включать изменения в: 1) дополнительных гемодинамических данных при катетеризации; 2) 6-минутная дистанция ходьбы (6MWD); 3) объемы и масса ПЖ (МРТ сердца) у подходящих пациентов; 4) функциональный класс ВОЗ; 5) уровни NT-proBNP; 6) Качество жизни, оцененное с помощью опросника CAMPHOR.

Дизайн исследования: это стандартное пилотное исследование с увеличением дозы. В соответствии с большинством пилотных исследований и исследований безопасности, разработка является открытой. 4-недельная фаза предварительного лечения позволит убедиться, что пациенты находятся на стабильных дозах лекарств. Пациентам будут назначать прогрессивные дозы олапариба до 400 мг два раза в день в течение 16 недель. Пациенты будут находиться под постоянным наблюдением. В начале исследования и на 16-й неделе катетеризация сердца и МРТ позволят оценить изменения легочной гемодинамики и функции правого желудочка.

Мониторинг токсичности/отмена: исходя из имеющегося опыта применения олапариба, следует переносить дозы до 400 мг два раза в сутки. Субъекты могут испытывать легкие побочные эффекты или другие явления, которые исследователь может счесть связанными с исследуемым препаратом, но не имеющими достаточного клинического значения, чтобы оправдать отмену лечения. По усмотрению исследователей дозу олапариба можно снизить. Если более низкая доза не переносится, пациент будет исключен из исследования. Субъектам, которым требуется снижение дозы, следует поддерживать сниженный уровень дозы до конца 16-недельного периода лечения. Нежелательные явления будут представлены нашим комитетам по этике.

Анализ: это пилотное исследование не предназначено для доказательства эффективности. В результате расчеты мощности не были определены. Анализ безопасности и поисковых конечных точек будет носить только описательный характер. Тем не менее, есть надежда, что олапариб будет ассоциироваться с улучшением гемодинамики, что даст точность в отношении тестируемой дозы и расчета размера выборки для последующих исследований. Таким образом, существует необходимость в оценке конечных точек исследовательской эффективности. Эти анализы будут основываться на наборе протоколов (все пролеченные пациенты, которые не нарушили протокол таким образом, чтобы это могло повлиять на оценку эффекта исследуемого препарата на первичную конечную точку).