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PAHに対するオラパリブ：パイロット研究 (OPTION-p)

2020年8月24日 更新者：Steeve Provencher、Laval University

肺動脈性肺高血圧症に対するオラパリブ：パイロット臨床試験

この提案の主な目的は、壊滅的な疾患である肺動脈性高血圧症 (PAH) の治療法としての DNA 損傷とポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ (PARP) 阻害の役割に関する前臨床所見を、初期段階の臨床にまで拡張することです。試練。 私たちと他の研究者は、DNA 損傷が PAH の疾患進行の原因であるという強力な証拠を発表し、PARP1 阻害がいくつかの動物モデルで PAH を逆転できることを示しました 1。 興味深いことに、PARP1 阻害は心保護的でもあります。 経口投与可能なPARP1阻害剤であるオラパリブは、動物およびヒトのがんの増殖を良好な安全性プロファイルで逆転させることができ、現在、カナダ、ヨーロッパ、および米国で卵巣がんの治療が承認されています。 したがって、私たちの発見をヒトPAHに翻訳する時が来ました. 産業界が後援する PARP1 阻害剤に関する臨床研究は、現在完全にがんを対象としています。 それにもかかわらず、アストラゼネカ カナダは現物出資を通じて初期段階の臨床試験を支援することを受け入れましたが、財団や連邦政府機関からの支援は、他の適応症、特に希少疾患に対する PARP1 阻害剤の初期段階の開発を促進するために重要です。 したがって、CIHR プロジェクト スキームの助成金は 2017 年 9 月 15 日に提出され、フェーズ 1 が提案され、続いてカナダ全土で認められた PAH プログラムで実施されるフェーズ 2 試験が提案されます。 ただし、この段階では、PAH 集団における提案された試験の実現可能性を評価するためのパイロット研究を提案します。 全体的な仮説は、オラパリブによる PARP1 阻害が PAH の安全で効果的な治療法であるというものです。

この研究の主な目的は、実現可能性を確認し、PAH患者にオラパリブを使用することの安全性をサポートし、次のフェーズ1B試験のサンプルサイズを正確にすることです. したがって、第 1B 相試験で提案される包括的な患者表現型解析の実現可能性が、有害事象と有効性シグナルに加えて評価されます。

***OPTION パイロット試験は、新しい OPTION 多施設共同試験 (NCT03782818) と統合されました ***

調査の概要

状態

終了しました

条件

介入・治療

詳細な説明

背景 PAH は、右心室不全につながる肺動脈 (PA) 圧の慢性的な上昇を特徴とする、進行性の多因子性疾患です。 現在承認されている治療法にもかかわらず、PAH 患者の生活の質は低く、特発性 PAH の 3 年生存率は 55% のままです。 したがって、新しい治療標的の同定と特徴付けは緊急の必要性です。

近年、がん細胞と同様に、PAH-PA 平滑筋細胞 (PASMC) がストレスの多い状態にさらされ、その生存が危険にさらされることがますます認識されるようになりました。 これらの侮辱に対処するために、これらの細胞は補完的な経路を発達させ、生存と増殖を可能にし、遠位PAの激しいリモデリングをもたらします。 これらの戦略の中心は、DNA 修復機構の活性化です。 これらの細胞の生存は、DNA修復に関与する主なメカニズムであるPAPR1の過剰な活性化と関連しており、PARP1の薬理学的阻害は、ヒト細胞および臨床的に関連する動物モデルのPAHを逆転させます。

最近、経口投与可能なPARP1阻害剤であるオラパリブは、安全で忍容性が高く、がんの治療に効果的であることが示され、卵巣がんの治療に承認されました。

PAH における OLAPARIB: パイロット研究 研究集団には、ガイドラインに従って、標準的な PAH 療法で 4 か月以上安定している、十分に特徴付けられた 6 人の PAH 患者が含まれます。

この研究の主な目的は、将来の初期段階の臨床試験の実現可能性を確認し、Olaparib が PAH に有効である可能性があるという早期の証拠を提供することです。

探索的有効性エンドポイント: 探索的有効性エンドポイントは、16 週目の肺血管抵抗 (PVR) の変化です。 他の探索的有効性エンドポイントには、次の変更が含まれます。1) カテーテル法による追加の血行動態データ。 2) 徒歩 6 分 (6MWD); 3) 適格な患者の RV 容積および質量 (心臓 MRI); 4) WHO 機能クラス。 5) NT-proBNP レベル。 6) CAMPHOR アンケートを使用して評価された生活の質。

研究デザイン：これは、標準デザインの用量漸増パイロット研究です。 ほとんどのパイロットおよび安全性研究に沿って、デザインはオープンラベルです。 4週間の治療前段階により、患者が安定した用量の投薬を受けていることを確認できます。 患者には、オラパリブを最大 400mg BID まで 16 週間漸進的に投与します。 患者は定期的に追跡されます。 ベースラインと 16 週目に、心臓カテーテル検査と MRI で肺血行動態と RV 機能の変化を評価します。

毒性のモニタリング/離脱: オラパリブのこれまでの経験に基づくと、最大 400mg BID の用量に耐える必要があります。 被験者は軽度の副作用、または治験責任医師が治験薬に関連すると考える可能性のあるその他の事象を経験する可能性がありますが、治療の中止を正当化するのに十分な臨床的重要性はありません。 治験責任医師の裁量により、オラパリブは減量によって管理される場合があります。 低用量が許容されない場合、患者は試験から除外されます。 減量が必要な被験者は、16 週間の治療期間が終了するまで減量レベルを維持する必要があります。 有害事象は倫理委員会に提出されます。

分析: このパイロット スタディは、有効性を証明するものではありません。 その結果、電力計算は決定されませんでした。 安全性と探索的エンドポイントの分析は、説明的なものにすぎません。 それにもかかわらず、オラパリブが血行動態の改善に関連し、テストされる用量とその後の研究のためのサンプルサイズの計算に関する精度が得られることが期待されています. したがって、探索的有効性エンドポイントの評価が必要です。 これらの分析は、プロトコルセットごとに基づいています（主要エンドポイントに対する治験薬の効果の評価に影響を与える可能性のある方法でプロトコルに違反しなかったすべての治療を受けた患者）。

研究の種類

介入

入学 (実際)

6

段階

  • 初期フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • カナダ
    • Quebec
      • Quebec City、Quebec、カナダ、G1V 4G5
        • IUCPQ-UL

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～75年 (アダルト、OLDER_ADULT)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 1) 特発性/遺伝性/薬物または毒素誘発性起源のPAHまたは結合組織疾患に関連するPAHを有する成人(18-75歳); 2) 平均PA圧≧25mmHg、PAウェッジ圧≦15mmHg、PVR＞480 dyn.s.cm-5、および急性血管反応性の欠如(PARP1阻害は、有意なPAリモデリングを有する患者で最も効果的であると予想される); 3) WHO機能クラスIIまたはIII; 4) 4 か月以上、血管作動薬の不変治療で臨床的に安定している。 5) 150-550m の 2 つの 6MWD で、互いに ±15% 以内 (後者はベースライン値として使用); 6) 試験治療の初回投与を受ける前の血清妊娠検査が陰性であり、登録から試験治療の最終投与後3か月まで、出産の可能性のある患者のために適切な避妊を使用する意思がある

除外基準:

  • 1) 他のタイプの肺高血圧; 2) 重大な拘束性 (総肺気量 < 予測値 60%) または閉塞性 (気管支拡張薬後の FEV1/FVC < 60%) 肺疾患; 3) 収縮期血圧 <90 mmHg; 4) 過去 3 か月以内の急性 RV 障害; 5) 30日以内に治験薬を受け取った; 6) BMI <18 または >40 kg/m2; 7) 1日目の12週間前までに計画または開始された心肺リハビリテーションプログラム; 8) 駆出率が維持された心不全の危険因子が 3 つ以上存在する (BMI >30 kg/m2、真性糖尿病、高血圧または冠動脈疾患); 9) 右室不全以外の臓器機能障害; 10) 付随する疾患により、予想生存期間が1年未満である

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：NA
  • 介入モデル：SINGLE_GROUP
  • マスキング：なし

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：薬: オラパリブ
オラパリブ最大 400 mg BID (100～400 mg) を 16 週間
薬：オラパリブ
オラパリブ錠
他の名前：
  • リムパーザ

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
16週目の肺血管抵抗（PVR）の変化
時間枠：16週間
ベースラインと 16 週目に、心臓カテーテル検査と MRI で肺血行動態と RV 機能の変化を評価します。
16週間

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
カテーテル法による追加の血行動態データ
時間枠：ベースライン時および16週目
心臓カテーテル法と MRI により、肺血行動態と右室機能の変化を評価します。
ベースライン時および16週目
徒歩6分（6MWD）
時間枠：ベースライン時および16週目
6 分間歩行テスト (6MWT) は、人が平らで硬い表面を 6 分間で素早く歩くことができる距離 (6MWD) を測定します。
ベースライン時および16週目
右室の容積と質量 (心臓 MRI)
時間枠：ベースライン時および16週目
心臓カテーテル法と MRI により、肺血行動態と右室機能の変化を評価します。
ベースライン時および16週目
WHO機能クラス
時間枠：ベースライン時および16週目
さまざまな臨床評価、運動試験、生化学的マーカー、心エコー検査および血行力学的評価を使用して、疾患の重症度を評価します。 患者の臨床的評価は、初期治療の選択、治療に対する反応の評価、および必要に応じて治療を段階的に進める上で極めて重要な役割を果たします。 PAH の臨床的重症度は、患者の機能状態に応じて PAH の重症度を等級付けするシステムに従って、世界保健機関 (WHO) によって分類されます。 グレードは、患者の疾患が日常生活に影響を及ぼさない機能クラス (FC) I から、安静時でも重度の機能障害がある FC IV までさまざまです。 この機能的分類システムは、症状と活動制限を結びつけ、臨床医が病気の進行と予後、および特定の治療レジメンの必要性を、PAH の根本的な病因に関係なく迅速に予測できるようにします。
ベースライン時および16週目
NT-proBNP レベル
時間枠：ベースライン時および16週目
血液検査。 B型ナトリウム利尿ペプチド（脳内ナトリウム利尿ペプチド：BNP）は、心臓から分泌される小さな環状ペプチドで、血圧と体液バランスを調節します。 このペプチドは、主に心室の膜顆粒にプロ型 (proBNP) で保存され、分泌されます。 心室容積の拡大または圧力過負荷に応答して心臓から放出されると、76 アミノ酸の N 末端 (NT) 部分 (NT-proBNP) が酵素のコリンおよびフリンによって急速に切断され、活性な 32 アミノ酸のペプチドが放出されます。 （BNP）。 BNP と NT-proBNP はどちらも、心内圧の上昇による心房と心室の拡張のマーカーです。
ベースライン時および16週目
生活の質 - 臨床的悪化
時間枠：ベースライン時および16週目
CAMPHORアンケートを使用して評価
ベースライン時および16週目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Laval University

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2018年10月25日

一次修了 (実際)

2019年12月1日

研究の完了 (実際)

2019年12月1日

試験登録日

最初に提出

2017年8月13日

QC基準を満たした最初の提出物

2017年8月13日

最初の投稿 (実際)

2017年8月16日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2020年8月26日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2020年8月24日

最終確認日

2020年8月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • CER-21658

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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