Olaparib PAH esetén: kísérleti tanulmány (OPTION-p)

HÁTTÉR A PAH progresszív és többtényezős állapot, amelyet a pulmonalis artéria (PA) nyomásának krónikus emelkedése jellemez, ami RV-elégtelenséghez vezet. A jelenleg jóváhagyott terápiák ellenére a PAH-ban szenvedő betegek életminősége rossz, és az idiopátiás PAH 3 éves túlélése továbbra is ~55%. Ezért sürgős szükség van új terápiás célpontok azonosítására és jellemzésére.

Az utóbbi években egyre inkább felértékelődött, hogy a rákos sejtekhez hasonlóan a PAH-PA simaizomsejtek (PASMC) is stresszes körülményeknek vannak kitéve, ami veszélyezteti túlélésüket. Ezen inzultusok kezelésére ezek a sejtek komplementer útvonalakat fejlesztettek ki, lehetővé téve számukra, hogy túléljenek és szaporodjanak, és a disztális PA intenzív átalakulásához vezetnek. Ezeknek a stratégiáknak a központi eleme a DNS-javító gépezet aktiválása. Ezeknek a sejteknek a túlélése a PAPR1 túl hatékony aktiválásával függ össze, amely a DNS-javításban szerepet játszó domináns mechanizmus, és a PARP1 farmakológiai gátlása megfordítja a PAH-t emberi sejtekben és klinikailag releváns állatmodellekben.

A közelmúltban az Olaparib, egy orálisan beszerezhető PARP1 inhibitor biztonságosnak, jól tolerálhatónak és hatékonynak bizonyult a rák kezelésében, és jóváhagyták a petefészekrák kezelésére.

OLAPARIB PAH-BAN: KÍSÉRLETI VIZSGÁLAT A vizsgálati populáció 6 jól jellemezhető PAH-betegből áll, akik több mint 4 hónapig stabilak voltak a standard PAH-terápia mellett, az irányelveknek megfelelően.

A vizsgálat elsődleges célja egy jövőbeli korai stádiumú klinikai vizsgálat megvalósíthatóságának megerősítése, és korai bizonyítékok bemutatása arra vonatkozóan, hogy az Olaparib hatásos lehet a PAH kezelésében.

Feltáró hatásossági végpont: A feltáró hatékonysági végpont a pulmonalis vaszkuláris rezisztencia (PVR) változása lesz a 16. héten. Az egyéb feltáró hatásossági végpontok közé tartoznak a következők változásai: 1) további hemodinamikai adatok katéterezéssel; 2) 6 perces sétatávolság (6MWD); 3) RV térfogatok és tömegek (szív MRI) az alkalmas betegeknél; 4) WHO funkcionális osztály; 5) NT-proBNP szintek; 6) A CAMPHOR kérdőív segítségével értékelt életminőség.

Vizsgálatterv: Ez egy szabványos tervezésű, dózisnövelő kísérleti tanulmány. A legtöbb kísérleti és biztonsági tanulmánynak megfelelően a tervezés nyílt. A 4 hetes előkezelési szakasz lehetővé teszi annak biztosítását, hogy a betegek stabil dózisú gyógyszert kapjanak. A betegek progresszív olaparib adagokat kapnak naponta kétszer 400 mg-ig 16 héten keresztül. A betegeket rendszeresen ellenőrizni fogják. A kiinduláskor és a 16. héten egy szívkatéterezés és MRI értékeli a pulmonalis hemodinamikában és a RV-funkcióban bekövetkezett változásokat.

Toxicitás ellenőrzése/megvonása: Az olaparibbal kapcsolatos eddigi tapasztalatok alapján a napi kétszeri 400 mg-os adagot is el kell viselni. Az alanyok enyhe mellékhatásokat vagy egyéb eseményeket tapasztalhatnak, amelyeket a vizsgáló a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatosnak tekinthet, de nem elég klinikai jelentőségű ahhoz, hogy indokolja a kezeléstől való megvonást. A vizsgálók belátása szerint az olaparib dóziscsökkentéssel kezelhető. Ha az alacsonyabb dózist nem tolerálják, a beteget kivonják a vizsgálatból. Azoknál az alanyoknál, akiknél dóziscsökkentésre van szükség, a csökkentett dózist kell fenntartani a 16 hetes kezelési időszak végéig. A nemkívánatos eseményeket etikai bizottságaink elé terjesztjük.

Elemzés: Ennek a kísérleti vizsgálatnak nem célja a hatékonyság bizonyítása. Ennek eredményeként a teljesítményszámításokat nem határozták meg. A biztonsági és feltáró végpontelemzés csak leíró jellegű. Mindazonáltal remélhető, hogy az olaparib hemodinamikai javulással jár, pontosságot adva a vizsgálandó dózisról és a minta méretének kiszámításáról a további vizsgálatokhoz. Ezért szükség van a feltáró hatásossági végpontok értékelésére. Ezek az elemzések a protokollonkénti készleten alapulnak (minden olyan kezelt beteg, aki nem sértette meg a protokollt olyan módon, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer elsődleges végpontra gyakorolt ​​hatásának értékelését).