Olaparib per PAH: uno studio pilota (OPTION-p)

CONTESTO La PAH è una condizione progressiva e multifattoriale caratterizzata dall'aumento cronico della pressione dell'arteria polmonare (PA) che porta all'insufficienza del ventricolo destro. Nonostante le terapie attualmente approvate, i pazienti con PAH hanno una scarsa qualità della vita e la sopravvivenza a 3 anni della PAH idiopatica rimane di circa il 55%. L'identificazione e la caratterizzazione di nuovi bersagli terapeutici è quindi una necessità urgente.

Negli ultimi anni, è diventato sempre più apprezzato che, come nelle cellule tumorali, le cellule muscolari lisce PAH-PA (PASMC) sono esposte a condizioni di stress, mettendo a rischio la loro sopravvivenza. Per far fronte a questi insulti, queste cellule hanno sviluppato percorsi complementari, consentendo loro di sopravvivere e proliferare e portando a un intenso rimodellamento della PA distale. Al centro di queste strategie c'è l'attivazione del meccanismo di riparazione del DNA. La sopravvivenza di queste cellule è associata a un'attivazione eccessivamente efficiente di PAPR1, un meccanismo predominante coinvolto nella riparazione del DNA, e l'inibizione farmacologica di PARP1 inverte la PAH nelle cellule umane e nei modelli animali clinicamente rilevanti.

Recentemente, Olaparib, un inibitore PARP1 disponibile per via orale, si è dimostrato sicuro, ben tollerato ed efficace nel trattamento dei tumori ed è stato approvato per il trattamento del carcinoma ovarico.

OLAPARIB NELLA PAH: UNO STUDIO PILOTA La popolazione dello studio includerà 6 pazienti con PAH ben caratterizzati che sono stati stabili per >4 mesi con terapie PAH standard, come da linee guida.

L'obiettivo principale dello studio è confermare la fattibilità di una futura sperimentazione clinica in fase iniziale e fornire prove preliminari che Olaparib possa essere efficace nella PAH.

Endpoint esplorativo di efficacia: l'endpoint esplorativo di efficacia sarà la variazione della resistenza vascolare polmonare (PVR) alla settimana 16. Altri endpoint esplorativi di efficacia includeranno cambiamenti in: 1) ulteriori dati emodinamici mediante cateterizzazione; 2) 6 minuti a piedi (6MWD); 3) Volumi e masse RV (risonanza magnetica cardiaca) nei pazienti eleggibili; 4) classe funzionale OMS; 5) livelli di NT-proBNP; 6) Qualità della vita valutata utilizzando il questionario CAMPHOR.

Disegno dello studio: si tratta di uno studio pilota con disegno standard e aumento della dose. In linea con la maggior parte degli studi pilota e sulla sicurezza, il design è in aperto. Una fase di pre-trattamento di 4 settimane consentirà di garantire che i pazienti ricevano dosi stabili di farmaci. Ai pazienti verranno somministrate dosi progressive di olaparib fino a 400 mg BID per 16 settimane. I pazienti saranno seguiti regolarmente. Al basale e alla settimana 16, un cateterismo cardiaco e una risonanza magnetica valuteranno i cambiamenti nell'emodinamica polmonare e nella funzione del ventricolo destro.

Monitoraggio della tossicità/sospensione: Sulla base dell'esperienza fino ad oggi con olaparib, dovrebbero essere tollerate dosi fino a 400 mg BID. I soggetti possono manifestare effetti collaterali lievi o altri eventi che lo sperimentatore può considerare correlati al farmaco in studio ma non di rilevanza clinica sufficiente da giustificare l'interruzione del trattamento. A discrezione dei ricercatori, olaparib può essere gestito mediante riduzione della dose. Se la dose inferiore non è tollerata, il paziente verrà ritirato dallo studio. I soggetti che richiedono una riduzione della dose devono essere mantenuti al livello di dose ridotta fino alla fine del periodo di trattamento di 16 settimane. Gli eventi avversi saranno sottoposti ai nostri comitati etici.

Analisi: questo studio pilota non ha lo scopo di dimostrare l'efficacia. Di conseguenza, i calcoli di potenza non sono stati determinati. La sicurezza e l'analisi esplorativa dell'endpoint saranno solo descrittive. Tuttavia, si spera che olaparib sia associato a miglioramenti emodinamici, fornendo precisione sulla dose da testare e calcolo della dimensione del campione per studi successivi. Pertanto, è necessario valutare gli endpoint esplorativi di efficacia. Queste analisi si baseranno sul set per protocollo (tutti i pazienti trattati che non hanno violato il protocollo in un modo che potrebbe influenzare la valutazione dell'effetto del farmaco in studio sull'endpoint primario).