Olaparib dla PAH: badanie pilotażowe (OPTION-p)

WPROWADZENIE PAH jest postępującym i wieloczynnikowym schorzeniem charakteryzującym się przewlekłym podwyższeniem ciśnienia w tętnicy płucnej (PA) prowadzącym do niewydolności RV. Pomimo obecnie zatwierdzonych terapii, pacjenci z PAH mają złą jakość życia, a 3-letnie przeżycie z idiopatycznym PAH wynosi ~55%. Identyfikacja i charakterystyka nowych celów terapeutycznych jest zatem pilną potrzebą.

W ostatnich latach coraz bardziej docenia się fakt, że podobnie jak w przypadku komórek nowotworowych, komórki mięśni gładkich PAH-PA (PASMC) są narażone na stresujące warunki, które zagrażają ich przetrwaniu. Aby poradzić sobie z tymi obelgami, komórki te rozwinęły uzupełniające się szlaki, umożliwiające im przeżycie i proliferację oraz prowadzące do intensywnej przebudowy dystalnej części PA. Centralnym elementem tych strategii jest aktywacja maszynerii naprawy DNA. Przeżycie tych komórek jest związane ze zbyt wydajną aktywacją PAPR1, dominującego mechanizmu zaangażowanego w naprawę DNA, a farmakologiczne hamowanie PARP1 odwraca PAH w komórkach ludzkich i istotnych klinicznie modelach zwierzęcych.

Niedawno wykazano, że Olaparib, dostępny doustnie inhibitor PARP1, jest bezpieczny, dobrze tolerowany i skuteczny w leczeniu nowotworów i został zatwierdzony do leczenia raka jajnika.

OLAPARIB W PAH: BADANIE PILOTAŻOWE Badana populacja będzie obejmowała 6 dobrze scharakteryzowanych pacjentów z PAH, których stan był stabilny przez ponad 4 miesiące podczas standardowej terapii PAH, zgodnie z wytycznymi.

Głównym celem badania jest potwierdzenie wykonalności przyszłego badania klinicznego na wczesnym etapie i dostarczenie wczesnych dowodów na to, że olaparyb może być skuteczny w PAH.

Eksploracyjny punkt końcowy skuteczności: Eksploracyjnym punktem końcowym skuteczności będzie zmiana płucnego oporu naczyniowego (PVR) w 16. tygodniu. Inne eksploracyjne punkty końcowe skuteczności będą obejmowały zmiany w: 1) dodatkowych danych hemodynamicznych z cewnikowania; 2) 6-minutowy spacer (6MWD); 3) objętości i masa RV (MRI serca) u kwalifikujących się pacjentów; 4) klasa funkcjonalna WHO; 5) poziomy NT-proBNP; 6) Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza CAMPHOR.

Projekt badania: Jest to standardowe badanie pilotażowe ze zwiększaniem dawki. Zgodnie z większością badań pilotażowych i badań bezpieczeństwa projekt jest otwarty. 4-tygodniowa faza poprzedzająca leczenie pozwoli upewnić się, że pacjenci przyjmują stabilne dawki leków. Pacjenci będą otrzymywać progresywne dawki olaparybu do 400 mg dwa razy na dobę przez 16 tygodni. Pacjenci będą regularnie obserwowani. Na początku badania iw 16. tygodniu cewnikowanie serca i MRI pozwolą ocenić zmiany w hemodynamice płuc i funkcji RV.

Monitorowanie toksyczności/odstawienie: Na podstawie dotychczasowych doświadczeń z olaparybem należy tolerować dawki do 400 mg dwa razy na dobę. Pacjenci mogą doświadczyć łagodnych skutków ubocznych lub innych zdarzeń, które badacz może uznać za związane z badanym lekiem, ale nie o wystarczającym znaczeniu klinicznym, aby uzasadnić wycofanie się z leczenia. Według uznania badaczy olaparybem można zarządzać poprzez zmniejszenie dawki. Jeśli niższa dawka nie będzie tolerowana, pacjent zostanie wycofany z badania. Osoby, które wymagają zmniejszenia dawki, powinny stosować zmniejszoną dawkę do końca 16-tygodniowego okresu leczenia. Zdarzenia niepożądane zostaną przekazane naszym komisjom etycznym.

Analiza: To badanie pilotażowe nie ma na celu udowodnienia skuteczności. W rezultacie obliczenia mocy nie zostały określone. Analiza bezpieczeństwa i eksploracyjna analiza punktu końcowego będą miały jedynie charakter opisowy. Niemniej jednak istnieje nadzieja, że ​​olaparyb będzie wiązał się z poprawą hemodynamiczną, zapewniając precyzję co do badanej dawki i obliczenie wielkości próbki do kolejnych badań. Istnieje zatem potrzeba oceny eksploracyjnych punktów końcowych skuteczności. Analizy te będą oparte na zestawie według protokołu (wszyscy leczeni pacjenci, którzy nie naruszyli protokołu w sposób, który mógłby wpłynąć na ocenę wpływu badanego leku na pierwszorzędowy punkt końcowy).