Olaparib pour l'HTAP : une étude pilote (OPTION-p)

CONTEXTE L'HTAP est une affection évolutive et multifactorielle caractérisée par l'élévation chronique de la pression de l'artère pulmonaire (AP) entraînant une insuffisance ventriculaire droite. Malgré les thérapies actuellement approuvées, les patients atteints d'HTAP ont une mauvaise qualité de vie et la survie à 3 ans de l'HTAP idiopathique reste d'environ 55 %. L'identification et la caractérisation de nouvelles cibles thérapeutiques est donc un besoin urgent.

Ces dernières années, il est devenu de plus en plus apprécié que, comme dans les cellules cancéreuses, les cellules musculaires lisses PAH-PA (PASMC) sont exposées à des conditions stressantes, compromettant leur survie. Pour faire face à ces agressions, ces cellules ont développé des voies complémentaires leur permettant de survivre et de proliférer et conduisant à un remodelage intense de l'AP distal. L'activation de la machinerie de réparation de l'ADN est au cœur de ces stratégies. La survie de ces cellules est associée à une activation trop efficace de PAPR1, un mécanisme prédominant impliqué dans la réparation de l'ADN, et l'inhibition pharmacologique de PARP1 inverse le PAH dans les cellules humaines et les modèles animaux cliniquement pertinents.

Récemment, Olaparib, un inhibiteur de PARP1 disponible par voie orale, s'est avéré sûr, bien toléré et efficace dans le traitement des cancers et a été approuvé pour le traitement du cancer de l'ovaire.

OLAPARIB DANS L'HTAP : UNE ÉTUDE PILOTE La population de l'étude comprendra 6 patients atteints d'HTAP bien caractérisés qui ont été stables pendant plus de 4 mois avec des traitements standard contre l'HTAP, conformément aux directives.

L'objectif principal de l'étude est de confirmer la faisabilité d'un futur essai clinique à un stade précoce et de fournir des preuves précoces que l'olaparib peut être efficace dans l'HTAP.

Critère exploratoire d'efficacité : Le critère exploratoire d'efficacité sera l'évolution de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) à la semaine 16. D'autres critères exploratoires d'efficacité incluront l'évolution : 1) des données hémodynamiques supplémentaires par cathétérisme ; 2) 6 minutes à pied (6MWD); 3) volumes et masse du VD (IRM cardiaque) chez les patients éligibles ; 4) Classe fonctionnelle OMS ; 5) niveaux de NT-proBNP ; 6) Qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire CAMPHOR.

Conception de l'étude : Il s'agit d'une étude pilote de conception standard à doses croissantes. Conformément à la plupart des études pilotes et d'innocuité, la conception est ouverte. Une phase de prétraitement de 4 semaines permettra de s'assurer que les patients reçoivent des doses stables de médicaments. Les patients recevront des doses progressives d'olaparib jusqu'à 400 mg deux fois par jour pendant 16 semaines. Les patients seront suivis régulièrement. Au départ et à la semaine 16, un cathétérisme cardiaque et une IRM évalueront les modifications de l'hémodynamique pulmonaire et de la fonction ventriculaire droite.

Surveillance de la toxicité/arrêt : sur la base de l'expérience acquise à ce jour avec l'olaparib, des doses allant jusqu'à 400 mg deux fois par jour doivent être tolérées. Les sujets peuvent ressentir des effets secondaires bénins ou d'autres événements que l'investigateur peut considérer comme liés au médicament à l'étude mais pas d'importance clinique suffisante pour justifier l'arrêt du traitement. À la discrétion des investigateurs, l'olaparib peut être géré par réduction de dose. Si la dose inférieure n'est pas tolérée, le patient sera retiré de l'étude. Les sujets qui nécessitent une réduction de dose doivent être maintenus au niveau de dose réduit jusqu'à la fin de la période de traitement de 16 semaines. Les événements indésirables seront soumis à nos comités d'éthique.

Analyse : Cette étude pilote n'a pas pour but de prouver l'efficacité. En conséquence, les calculs de puissance n'ont pas été déterminés. L'analyse de l'innocuité et des paramètres exploratoires sera uniquement descriptive. Néanmoins, on espère que l'olaparib sera associé à des améliorations hémodynamiques, donnant une précision sur la dose à tester et le calcul de la taille de l'échantillon pour les études ultérieures. Ainsi, il est nécessaire d'évaluer les paramètres exploratoires d'efficacité. Ces analyses seront basées sur l'ensemble du protocole (tous les patients traités qui n'ont pas violé le protocole d'une manière qui pourrait influencer l'évaluation de l'effet du médicament à l'étude sur le critère principal).