Olaparib for PAH: en pilotundersøgelse (OPTION-p)

BAGGRUND PAH er en progressiv og multifaktoriel tilstand karakteriseret ved kronisk forhøjelse af pulmonal arterie (PA) tryk, der fører til RV svigt. På trods af aktuelt godkendte behandlinger har patienter med PAH dårlig livskvalitet, og 3-års overlevelsen af ​​idiopatisk PAH forbliver ~55%. Identifikation og karakterisering af nye terapeutiske mål er derfor et presserende behov.

I de senere år er det blevet mere og mere anerkendt, at PAH-PA glatte muskelceller (PASMC'er) ligesom i cancerceller udsættes for stressende forhold, hvilket bringer deres overlevelse i fare. For at håndtere disse fornærmelser har disse celler udviklet komplementære veje, som gør det muligt for dem at overleve og proliferere og fører til intens ombygning af distal PA. Centralt for disse strategier er aktiveringen af ​​DNA-reparationsmaskineriet. Overlevelse af disse celler er forbundet med en overeffektiv aktivering af PAPR1, en dominerende mekanisme involveret i DNA-reparation, og farmakologisk hæmning af PARP1 reverserer PAH i humane celler og klinisk relevante dyremodeller.

For nylig har Olaparib, en oralt tilgængelig PARP1-hæmmer, vist sig at være sikker, veltolereret og effektiv til behandling af cancere og blev godkendt til behandling af ovariecancer.

OLAPARIB I PAH: ET PILOTSTUDIE Undersøgelsespopulationen vil omfatte 6 velkarakteriserede PAH-patienter, som har været stabile i >4 måneder på standard PAH-behandlinger i henhold til retningslinjerne.

Det primære formål med undersøgelsen er at bekræfte gennemførligheden af ​​et fremtidigt klinisk forsøg på et tidligt stadium og give tidlige beviser for, at Olaparib kan være effektiv mod PAH.

Eksplorativt effekt-endepunkt: Det eksplorative effekt-endepunkt vil være ændringen i pulmonal vaskulær modstand (PVR) i uge 16. Andre udforskende effekt-endepunkter vil omfatte ændringer i: 1) yderligere hæmodynamiske data ved kateterisering; 2) 6-minutters gåafstand (6MWD); 3) RV-volumener og masse (hjerte-MRI) hos egnede patienter; 4) WHO funktionsklasse; 5) NT-proBNP niveauer; 6) Livskvalitet vurderet ved hjælp af CAMPHOR-spørgeskemaet.

Undersøgelsesdesign: Dette er et standarddesignet, dosis-eskalerende pilotstudie. I overensstemmelse med de fleste pilot- og sikkerhedsundersøgelser er designet åbent. En 4-ugers forbehandlingsfase vil gøre det muligt at sikre, at patienterne får stabile doser af medicin. Patienterne vil få progressive doser af olaparib op til 400 mg BID i 16 uger. Patienterne vil blive fulgt regelmæssigt. Ved baseline og uge 16 vil en hjertekateterisation og MR vurdere ændringer i pulmonal hæmodynamik og RV-funktion.

Toksicitetsmonitorering/seponering: Baseret på hidtidige erfaringer med olaparib bør doser op til 400 mg BID tolereres. Forsøgspersoner kan opleve milde bivirkninger eller andre hændelser, som investigator kan anse i forbindelse med undersøgelseslægemidlet, men som ikke er af tilstrækkelig klinisk betydning til at berettige tilbagetrækning fra behandlingen. Efter investigatorernes skøn kan olaparib behandles ved dosisreduktion. Hvis den lavere dosis ikke tolereres, vil patienten blive trukket tilbage fra undersøgelsen. Forsøgspersoner, der har behov for en dosisreduktion, bør holdes på det reducerede dosisniveau til slutningen af ​​den 16-ugers behandlingsperiode. Uønskede hændelser vil blive indsendt til vores etiske udvalg.

Analyse: Denne pilotundersøgelse er ikke beregnet til at bevise effektivitet. Som følge heraf blev effektberegninger ikke bestemt. Sikkerheds- og udforskningseffektanalysen vil kun være beskrivende. Ikke desto mindre er det håbet, at olaparib vil være forbundet med hæmodynamiske forbedringer, hvilket giver præcision omkring den dosis, der skal testes, og prøvestørrelsesberegning til efterfølgende undersøgelser. Der er således behov for vurdering af de eksplorative effektmål. Disse analyser vil være baseret på protokolsættet (alle behandlede patienter, som ikke overtrådte protokollen på en måde, der kan påvirke evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlets effekt på det primære endepunkt).