联合抑制 PD-1 和 CCR5 治疗难治性微卫星稳定型 mCRC (PICCASSO)

纳入标准：

1. 经组织学证实的转移性结直肠癌。 微卫星稳定性 (MSS) 通过 PCR 或免疫组织化学确认。
2. 患者标准治疗失败或不能耐受标准治疗，标准治疗必须包括氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、抗血管生成单克隆抗体（例如 贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗），一种 EGFR 抑制剂，用于 RAS/BRAF 野生型肿瘤和可选瑞戈非尼或 TAS 102
3. 符合 RECIST 1.1 的可测量疾病
4. 可进行重复活检的转移性病灶，且患者愿意提供新获得的活检组织。 在与主要研究者讨论后，可能会招募没有可及病变的患者。
5. ECOG 体能状态 0 或 1

6. 足够的血液学、肝和肾功能参数：

   • 白细胞> 3.000/μl
   • 血红蛋白 >9 克/分升
   • 血小板 > 100.000/μl
   • 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的受试者，血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或 GFR ≥60 mL/min
   • 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者，血清总胆红素 ≤ 1.5 x 正常或直接胆红素上限 ≤ ULN
   • AST 和 ALT ≤ 2.5 x 正常上限（如果存在肝转移，则≤ 5 x）
   • 白蛋白 ≥ 2.5 毫克/分升
7. 根据国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ ULN 5 秒定义的充分凝血功能（除非接受抗凝治疗）。 接受华法林/苯丙香豆素治疗的患者必须换用低分子肝素并达到稳定的凝血状态。
8. 男女患者≥18岁。 育龄患者必须愿意在研究期间和研究结束后 4 个月内采取充分的避孕措施（适当的避孕措施定义为手术绝育（例如，双侧输卵管结扎术、输精管切除术）、激素避孕法（植入式、贴剂、口服）和双屏障方法（任何双重组合：宫内节育器、带杀精剂凝胶的男用或女用避孕套、隔膜、海绵、宫颈帽）。 禁欲（相对于异性恋活动）可以用作唯一的避孕方法，如果它始终被用作受试者的首选和通常的生活方式，并且如果当地监管机构和 ERC/IRB 认为可以接受。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状热、排卵后方法等）和戒断是不可接受的避孕方法。 有生育能力的女性患者需要在研究开始前 7 天内进行阴性妊娠试验。
9. 患者能够并愿意提供书面知情同意书并遵守研究方案和计划的手术程序。

排除标准：

1. 无法理解研究的目的和/或协议程序
2. 对 pembrolizumab、maraviroc 或给药制剂的任何成分过敏
3. 对嵌合抗体或人源化抗体有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
4. 任何其他同时进行的抗肿瘤治疗，包括放疗（只允许对单个非目标病灶进行姑息性局部放疗）
5. 需要免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病
6. 任何需要在研究治疗首次给药前 2 周内使用皮质类固醇（>10 毫克每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行持续全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和生理替代剂量高达每天 10 毫克泼尼松当量。
7. 过去 5 年内的继发性恶性疾病（例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌）。
8. 临床相关合并症还包括严重的精神疾病
9. 有临床意义的活动性冠心病、心肌病或充血性心力衰竭，NYHA III-IV
10. 心循环功能不全伴低血压（收缩压 <100 mmHg）
11. 肝硬化（儿童 > A 级），显着酗酒，预期解毒，严重肺部感染，肺功能显着下降
12. 既往同种异体骨髓移植
13. 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 治疗性抗体进行治疗
14. 在维持治疗开始前 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究的剩余时间内需要接种减毒活疫苗但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
15. 长期摄入已知会通过强烈的细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 相互作用干扰 Maraviroc 代谢的药物：例如 利福平、利福布汀、克拉霉素、泰利霉素、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、贯叶连翘（St. John's Worth /Johanniskraut）或任何强效 CYP3A4 诱导或抑制药物（参见第 5.5.2 节）
16. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或 HIV 感染检测呈阳性
17. 活动性乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎。注：过去曾感染乙型肝炎病毒 (HBV) 或已解决 HBV 感染（定义为 HBsAg 检测呈阴性且抗体呈阳性）的患者乙肝核心抗原抗体检测）符合条件。
18. 活动性或潜伏性结核病

19. 临床活动性脑转移，定义为未经治疗的症状，或需要类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。

    如果受试者已经从放疗的急性毒性作用中恢复并且影像学研究（MRI/CT 扫描）中没有疾病进展的证据，并且不再有症状且不需要类固醇治疗的脑转移受试者可以被纳入研究。

20. 在研究治疗开始前 30 天和研究期间参加另一项临床研究
21. 根据当局或法院的决定在封闭机构中的患者 (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
22. 怀孕或哺乳
23. 活动性非感染性肺炎或间质性肺病的已知病史或任何证据。
24. 需要全身治疗的活动性感染。