Gecombineerde remming van PD-1 en CCR5 voor de behandeling van refractaire microsatellietstabiele mCRC (PICCASSO)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde uitgezaaide colorectale kanker. Microsatellietstabiliteit (MSS) wordt bevestigd door PCR of immunohistochemie.
2. De patiënt heeft gefaald op standaardtherapie of is ondraaglijk voor standaardtherapie die een fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotecan, een anti-angiogeen monoklonaal antilichaam (bijv. bevacizumab, aflibercept, ramucirumab), een EGFR-remmer in geval van RAS/BRAF wildtype tumoren en optioneel regorafenib of TAS 102
3. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
4. Metastatische laesie toegankelijk voor repetitieve biopsieën en patiënt die bereid is om weefsel van nieuw verkregen biopsieën te verstrekken. Patiënten zonder toegankelijke laesies kunnen worden ingeschreven na overleg met de hoofdonderzoeker.
5. ECOG-prestatiestatus 0 of 1

6. Adequate hematologische, lever- en nierfunctieparameters:

   • Leukocyten > 3.000/μl
   • Hemoglobine >9 g/dl
   • Trombocyten > 100.000/μl
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of GFR ≥60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN
   • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal of direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
   • ASAT en ALAT ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (of ≤ 5 x als er levermetastasen aanwezig zijn)
   • Albumine ≥ 2,5 mg/dL
7. Adequate stollingsfuncties zoals gedefinieerd door International Normalized Ratio (INR) ≤1,5, en een partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 5 seconden boven de ULN (tenzij antistollingstherapie wordt gegeven). Patiënten die warfarine/fenprocoumon krijgen, moeten worden overgezet op laagmoleculaire heparine en een stabiel stollingsprofiel hebben bereikt.
8. Vrouwelijke en mannelijke patiënten ≥ 18 jaar. Patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en 4 maanden na het einde van het onderzoek (gepaste anticonceptie wordt gedefinieerd als chirurgische sterilisatie (bijv. bilaterale afbinding van de eileiders, vasectomie), hormonale anticonceptie (implanteerbaar, pleister, oraal) en methoden met dubbele barrière (elke dubbele combinatie van: spiraaltje, mannen- of vrouwencondoom met zaaddodende gel, pessarium, sponsje, pessarium)). Onthouding (met betrekking tot heteroseksuele activiteit) kan worden gebruikt als de enige anticonceptiemethode als het consequent wordt toegepast als de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon en als dit door lokale regelgevende instanties en ERC's/IRB's als aanvaardbaar wordt beschouwd. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische methoden, methoden na de ovulatie, enz.) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de studie een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
9. Patiënt in staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan het onderzoeksprotocol en aan de geplande chirurgische ingrepen.

Uitsluitingscriteria:

1. Onvermogen om de doelstellingen van de studie en/of protocolprocedures te begrijpen
2. Overgevoeligheid voor pembrolizumab, maraviroc of enig bestanddeel van de toegediende formuleringen
3. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen
4. Elke andere gelijktijdige antineoplastische behandeling inclusief bestraling (lokale bestraling van enkele niet-doellaesies alleen toegestaan ​​voor palliatie)
5. Actieve auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie vereist
6. Elke aandoening die continue systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (>10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geïnhaleerde of topische steroïden en fysiologische vervangingsdoses tot 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
7. Secundaire kwaadaardige ziekte gedurende de laatste 5 jaar (uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan).
8. Klinisch relevante comorbiditeit waaronder ook significante psychiatrische aandoeningen
9. Klinisch significante actieve coronaire hartziekte, cardiomyopathie of congestief hartfalen, NYHA III-IV
10. Cardiocirculatoire insufficiëntie met hypotensie (systolische bloeddruk <100 mmHg)
11. Cirrose van de lever (kind > Graad A), uitgesproken alcoholmisbruik met verwachte ontgifting, ernstige longinfectie met aanzienlijke vermindering van de longfunctie
12. Eerdere allogene beenmergtransplantatie
13. Voorafgaande behandeling met anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-PD-L2 therapeutisch antilichaam
14. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen vier weken voorafgaand aan de start van de onderhoudsbehandeling of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de rest van het onderzoek Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
15. Chronische inname van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze interfereren met het metabolisme van Maraviroc door sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-interactie: b.v. Rifampicine, Rifabutine, Claritromycine, Telitromycine, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Hypericum perforatum (St. John's Worth/Johanniskraut) of een sterk CYP3A4-inducerend of -remmend geneesmiddel (zie rubriek 5.5.2)
16. Positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of HIV-infectie
17. Actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test) of hepatitis C. Opmerking: patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest) tegen hepatitis B-kernantigeen-antilichaamtest) komen in aanmerking.
18. Actieve of latente tuberculose

19. Klinisch actieve hersenmetastasen, gedefinieerd als onbehandeld symptomatisch, of die behandeling met steroïden of anticonvulsiva vereisen om de bijbehorende symptomen onder controle te houden.

    Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en geen behandeling met steroïden nodig hebben, kunnen in het onderzoek worden opgenomen als ze zijn hersteld van het acute toxische effect van radiotherapie en geen bewijs hebben van ziekteprogressie op beeldvormingsonderzoeken (MRI/CT-scan).

20. Deelname tijdens de behandeling aan een andere klinische studie in de periode 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en tijdens de studie
21. Patiënten in een gesloten instelling volgens een beslissing van een autoriteit of rechtbank (AMG § 40, Abs. 1 nr. 4)
22. Zwangerschap of borstvoeding
23. Bekende geschiedenis van, of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis of interstitiële longziekte.
24. Actieve infectie die systemische therapie vereist.