Kombinert PD-1- og CCR5-hemming for behandling av refraktær mikrosatellittstabil mCRC (PICCASSO)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet metastatisk kolorektal kreft. Mikrosatellittstabilitet (MSS) bekreftes ved PCR eller immunhistokjemi.
2. Pasienten mislyktes med standardbehandling eller er utålelig overfor standardbehandling som må inkludere et fluoropyrimidin, oksaliplatin, irinotekan, et antiangiogent monoklonalt antistoff (f. bevacizumab, aflibercept, ramucirumab), en EGFR-hemmer i tilfelle RAS/BRAF villtypesvulster og valgfri regorafenib eller TAS 102
3. Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1
4. Metastatisk lesjon tilgjengelig for repeterende biopsier og pasient som er villig til å gi vev fra nylig innhentede biopsier. Pasienter uten tilgjengelige lesjoner kan bli registrert etter diskusjon med hovedetterforskeren.
5. ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1

6. Tilstrekkelige hematologiske, lever- og nyrefunksjonsparametere:

   • Leukocytter > 3.000/μl
   • Hemoglobin >9 g/dl
   • Trombocytter > 100.000/μl
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller GFR ≥60 mL/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN
   • Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre grense for normal eller direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN
   • ASAT og ALAT ≤ 2,5 x øvre normalgrense (eller ≤ 5 x hvis levermetastaser er tilstede)
   • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
7. Tilstrekkelige koagulasjonsfunksjoner som definert av International Normalized Ratio (INR) ≤1,5, og en delvis tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder over ULN (med mindre du mottar antikoagulasjonsbehandling). Pasienter som får warfarin/fenprokumon må byttes til lavmolekylært heparin og ha oppnådd stabil koagulasjonsprofil.
8. Kvinnelige og mannlige pasienter ≥ 18 år. Pasienter i reproduktiv alder må være villige til å bruke adekvat prevensjon under studien og 4 måneder etter slutten av studien (passende prevensjon er definert som kirurgisk sterilisering (f.eks. bilateral tubal ligering, vasektomi), hormonell prevensjon (implanterbar, plaster, oral) , og dobbeltbarrieremetoder (enhver dobbeltkombinasjon av: spiral, mannlig eller kvinnelig kondom med sæddrepende gel, diafragma, svamp, cervical cap)). Avholdenhet (i forhold til heteroseksuell aktivitet) kan brukes som eneste prevensjonsmetode hvis den konsekvent brukes som forsøkspersonens foretrukne og vanlige livsstil og dersom det anses som akseptabelt av lokale reguleringsorganer og ERC/IRB. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, sympto-termiske metoder, metoder etter eggløsning, etc.) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kvinnelige pasienter med fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager før studiestart.
9. Pasienten kan og er villig til å gi skriftlig informert samtykke og overholde studieprotokollen og de planlagte kirurgiske prosedyrene.

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til å forstå målene for studien og/eller protokollprosedyrene
2. Overfølsomhet overfor pembrolizumab, maraviroc eller andre ingredienser i de administrerte formuleringene
3. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer
4. Enhver annen samtidig antineoplastisk behandling inkludert bestråling (kun lokal stråling av enkeltstående lesjoner som ikke er mål for palliasjon tillatt)
5. Aktiv autoimmun sykdom som krever immunsuppressiv terapi
6. Enhver tilstand som krever kontinuerlig systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Inhalerte eller topikale steroider og fysiologiske erstatningsdoser på opptil 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
7. Sekundær malign sykdom i løpet av de siste 5 årene (unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling).
8. Klinisk relevant komorbiditet inkludert betydelig psykiatrisk sykdom
9. Klinisk signifikant aktiv koronar hjertesykdom, kardiomyopati eller kongestiv hjertesvikt, NYHA III-IV
10. Kardiosirkulatorisk insuffisiens med hypotensjon (systolisk blodtrykk <100 mmHg)
11. Skrumplever (barn > grad A), uttalt alkoholmisbruk med forventet avgiftning, alvorlig lungeinfeksjon med betydelig reduksjon av lungefunksjonen
12. Tidligere allogen benmargstransplantasjon
13. Tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 terapeutisk antistoff
14. Administrering av en levende, svekket vaksine innen fire uker før oppstart av vedlikeholdsbehandling eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under resten av studien. Merk: Sesongbaserte influensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
15. Kronisk inntak av legemidler som fører til kjent interferens med Maraviroc metabolisme gjennom sterk Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) interaksjon: f.eks. Rifampicin, Rifabutin, Klaritromycin, Telitromycin, Ketokonazol, Itrakonazol, Flukonazol, Hypericum perforatum (St. John's Worth /Johanniskraut) eller et hvilket som helst sterkt CYP3A4-induserende eller hemmende medikament (se avsnitt 5.5.2)
16. Positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller HIV-infeksjon
17. Aktiv hepatitt B (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test) eller hepatitt C. Merk: Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og et positivt antistoff til hepatitt B kjerneantigen antistofftest) er kvalifisert.
18. Aktiv eller latent tuberkulose

19. Klinisk aktive hjernemetastaser, definert som ubehandlet symptomatisk, eller som krever behandling med steroider eller antikonvulsiva for å kontrollere assosierte symptomer.

    Pasienter med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og ikke krever behandling med steroider kan inkluderes i studien dersom de har kommet seg etter den akutte toksiske effekten av strålebehandling og ikke har bevis for sykdomsprogresjon på bildediagnostiske studier (MR/CT-skanning).

20. Deltagelse under behandling i en annen klinisk studie i perioden 30 dager før start av studiebehandling og under studien
21. Pasienter i lukket institusjon etter myndighet eller rettsavgjørelse (AMG § 40, abs. 1 nr. 4)
22. Graviditet eller amming
23. Kjent historie med eller bevis på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt eller interstitiell lungesykdom.
24. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.