Inhibición combinada de PD-1 y CCR5 para el tratamiento de mCRC estable de microsatélite refractario (PICCASSO)

Criterios de inclusión:

1. Cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente. La estabilidad de microsatélites (MSS) se confirma mediante PCR o inmunohistoquímica.
2. El paciente falló con la terapia estándar o es intolerable a la terapia estándar que debe incluir una fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, un anticuerpo monoclonal antiangiogénico (p. bevacizumab, aflibercept, ramucirumab), un inhibidor de EGFR en caso de tumores de tipo salvaje RAS/BRAF y regorafenib o TAS 102 opcional
3. Enfermedad medible según RECIST 1.1
4. Lesión metastásica accesible para biopsias repetitivas y paciente dispuesto a proporcionar tejido de biopsias recién obtenidas. Los pacientes sin lesiones accesibles pueden inscribirse después de discutirlo con el investigador principal.
5. Estado funcional ECOG 0 o 1

6. Parámetros de función hematológica, hepática y renal adecuados:

   • Leucocitos > 3.000/μl
   • Hemoglobina >9 g/dl
   • Trombocitos > 100.000/μl
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o GFR ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional
   • Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 x límite superior de bilirrubina normal o directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
   • AST y ALT ≤ 2,5 x límite superior de lo normal (o ≤ 5 x si hay metástasis hepáticas)
   • Albúmina ≥ 2,5 mg/dL
7. Funciones de coagulación adecuadas definidas por el índice normalizado internacional (INR) ≤1,5 ​​y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos por encima del LSN (a menos que reciba tratamiento anticoagulante). Los pacientes que reciben warfarina/fenprocumon deben cambiar a heparina de bajo peso molecular y haber logrado un perfil de coagulación estable.
8. Pacientes femeninos y masculinos ≥ 18 años. Los pacientes en edad reproductiva deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y 4 meses después de finalizar el estudio (el método anticonceptivo apropiado se define como esterilización quirúrgica (p. ej., ligadura de trompas bilateral, vasectomía), anticonceptivo hormonal (implantable, parche, oral) y métodos de doble barrera (cualquier combinación doble de: DIU, condón masculino o femenino con gel espermicida, diafragma, esponja, capuchón cervical)). La abstinencia (en relación con la actividad heterosexual) se puede utilizar como el único método anticonceptivo si se emplea sistemáticamente como el estilo de vida preferido y habitual del sujeto y si las agencias reguladoras locales y los ERC/IRB lo consideran aceptable. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, sintotermal, métodos posteriores a la ovulación, etc.) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del estudio.
9. Paciente capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo del estudio y con los procedimientos quirúrgicos planificados.

Criterio de exclusión:

1. Incapacidad para comprender los objetivos del estudio y/o los procedimientos del protocolo
2. Hipersensibilidad a pembrolizumab, maraviroc o cualquier ingrediente de las formulaciones administradas
3. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados
4. Cualquier otro tratamiento antineoplásico concurrente, incluida la irradiación (la radiación local de lesiones únicas no diana solo se permite con fines paliativos)
5. Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia inmunosupresora
6. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico continuo con corticosteroides (>10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo fisiológico de hasta 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
7. Enfermedad maligna secundaria durante los últimos 5 años (las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa).
8. Comorbilidad clínica relevante que también incluye enfermedad psiquiátrica significativa
9. Enfermedad coronaria activa clínicamente significativa, miocardiopatía o insuficiencia cardíaca congestiva, NYHA III-IV
10. Insuficiencia cardiocirculatoria con hipotensión (presión arterial sistólica <100 mmHg)
11. Cirrosis del hígado (Niño > Grado A), abuso de alcohol pronunciado con desintoxicación anticipada, infección pulmonar severa con reducción considerable de la función pulmonar
12. Trasplante alogénico previo de médula ósea
13. Tratamiento previo con anticuerpo terapéutico anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
14. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las cuatro semanas anteriores al inicio del tratamiento de mantenimiento o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el resto del estudio Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
15. Ingesta crónica de medicamentos que conducen a una interferencia conocida con el metabolismo de Maraviroc a través de una fuerte interacción con el citocromo P450 3A4 (CYP3A4): p. Rifampicina, Rifabutina, Claritromicina, Telitromicina, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Hypericum perforatum (St. John's Worth/Johanniskraut) o cualquier fármaco potente que induzca o inhiba el CYP3A4 (consulte la Sección 5.5.2)
16. Prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por VIH
17. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva) o hepatitis C. Nota: pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de a la prueba de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B) son elegibles.
18. Tuberculosis activa o latente

19. Metástasis cerebrales clínicamente activas, definidas como sintomáticas no tratadas o que requieren terapia con esteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados.

    Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y no requieren tratamiento con esteroides pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia y no tienen evidencia de progresión de la enfermedad en los estudios de imágenes (RM/TC).

20. Participación durante el tratamiento en otro estudio clínico en el período de 30 días antes del inicio del tratamiento del estudio y durante el estudio
21. Pacientes en institución cerrada según decisión de autoridad o tribunal (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
22. Embarazo o lactancia
23. Antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa o enfermedad pulmonar intersticial.
24. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.