Комбинированное ингибирование PD-1 и CCR5 для лечения рефрактерного микросателлитного стабильного мКРР (PICCASSO)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный метастатический колоректальный рак. Микросателлитная стабильность (МСС) подтверждается ПЦР или иммуногистохимией.
2. Стандартная терапия не удалась или пациент не переносит стандартную терапию, которая должна включать фторпиримидин, оксалиплатин, иринотекан, антиангиогенные моноклональные антитела (например, бевацизумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб), ингибитор EGFR при опухолях дикого типа RAS/BRAF и дополнительно регорафениб или TAS 102
3. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1
4. Метастатическое поражение, доступное для повторных биопсий, и пациент желает предоставить ткань из недавно полученных биопсий. Пациенты без доступных поражений могут быть включены в исследование после обсуждения с главным исследователем.
5. Статус производительности ECOG 0 или 1

6. Адекватные гематологические, печеночные и почечные параметры функции:

   • Лейкоциты> 3.000/мкл
   • Гемоглобин >9 г/дл
   • Тромбоциты > 100 000/мкл
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или СКФ ≥60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения
   • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x верхний предел нормы или прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
   • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (или ≤ 5 раз при наличии метастазов в печени)
   • Альбумин ≥ 2,5 мг/дл
7. Адекватные функции свертывания, определяемые международным нормализованным отношением (МНО) ≤1,5, и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 5 секунд выше ВГН (если не проводится антикоагулянтная терапия). Пациентов, получающих варфарин/фенпрокумон, следует перевести на низкомолекулярный гепарин и добиться стабильного профиля свертывания крови.
8. Пациенты женского и мужского пола ≥ 18 лет. Пациенты репродуктивного возраста должны быть готовы использовать адекватную контрацепцию во время исследования и через 4 месяца после окончания исследования (под адекватной контрацепцией понимается хирургическая стерилизация (например, двусторонняя перевязка маточных труб, вазэктомия), гормональная контрацепция (имплантируемая, пластырь, пероральная) и двухбарьерные методы (любая двойная комбинация: ВМС, мужской или женский презерватив со спермицидным гелем, диафрагма, губка, цервикальный колпачок)). Воздержание (относительно гетеросексуальной активности) может использоваться в качестве единственного метода контрацепции, если оно постоянно используется в качестве предпочтительного и обычного образа жизни субъекта и если оно считается приемлемым местными регулирующими органами и ERC/IRB. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы и др.) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Пациентки женского пола с потенциалом деторождения должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследования.
9. Пациент, способный и желающий предоставить письменное информированное согласие и соблюдать протокол исследования и запланированные хирургические процедуры.

Критерий исключения:

1. Неспособность понять цели исследования и/или процедуры протокола
2. Повышенная чувствительность к пембролизумабу, маравироку или любым ингредиентам вводимых препаратов.
3. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела в анамнезе.
4. Любое другое одновременное противоопухолевое лечение, включая облучение (разрешено локальное облучение одиночных нецелевых поражений только для паллиативной помощи)
5. Активное аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессивной терапии.
6. Любое состояние, требующее непрерывного системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и физиологические заместительные дозы до 10 мг эквивалента преднизолона в день.
7. Вторичное злокачественное заболевание в течение последних 5 лет (исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи или рак шейки матки in situ, который подвергся потенциально излечивающей терапии).
8. Клинически значимое сопутствующее заболевание, в том числе серьезное психическое заболевание
9. Клинически значимая активная ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия или застойная сердечная недостаточность, NYHA III-IV
10. Сердечно-сосудистая недостаточность с гипотонией (систолическое артериальное давление <100 мм рт.ст.)
11. Цирроз печени (ребенок > степени А), выраженное злоупотребление алкоголем с ожидаемой дезинтоксикацией, тяжелая легочная инфекция со значительным снижением функции легких
12. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга
13. Предварительное лечение терапевтическими антителами анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2.
14. Введение живой аттенуированной вакцины в течение четырех недель до начала поддерживающей терапии или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется в течение оставшейся части исследования. однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
15. Хронический прием лекарственных средств, которые, как известно, влияют на метаболизм маравирока из-за сильного взаимодействия с цитохромом P450 3A4 (CYP3A4): например, Рифампицин, Рифабутин, Кларитромицин, Телитромицин, Кетоконазол, Итраконазол, Флуконазол, Зверобой продырявленный (St. John's Worth /Johanniskraut) или любое сильное лекарство, индуцирующее или ингибирующее CYP3A4 (см. Раздел 5.5.2)
16. Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или ВИЧ-инфекцию
17. Активный гепатит В (определяется как наличие положительного результата теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или гепатит С. тест на антитела к коровому антигену гепатита В) имеют право на участие.
18. Активный или латентный туберкулез

19. Клинически активные метастазы в головной мозг, определяемые как нелеченые симптоматические или требующие терапии стероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов.

    Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые больше не проявляют симптомов и не требуют лечения стероидами, могут быть включены в исследование, если они оправились от острого токсического эффекта лучевой терапии и не имеют признаков прогрессирования заболевания при визуализирующих исследованиях (МРТ/КТ).

20. Участие во время лечения в другом клиническом исследовании в период за 30 дней до начала исследуемого лечения и во время исследования
21. Пациенты в закрытом учреждении по решению органа власти или суда (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
22. Беременность или лактация
23. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита или интерстициального заболевания легких.
24. Активная инфекция, требующая системной терапии.