Inhibition combinée de PD-1 et de CCR5 pour le traitement du CCRm stable microsatellite réfractaire (PICCASSO)

Critère d'intégration:

1. Cancer colorectal métastatique confirmé histologiquement. La stabilité des microsatellites (MSS) est confirmée par PCR ou immunohistochimie.
2. Le patient a échoué au traitement standard ou est intolérable au traitement standard qui doit inclure une fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine, de l'irinotécan, un anticorps monoclonal anti-angiogénique (par ex. bevacizumab, aflibercept, ramucirumab), un inhibiteur de l'EGFR en cas de tumeurs sauvages RAS/BRAF et éventuellement régorafenib ou TAS 102
3. Maladie mesurable selon RECIST 1.1
4. Lésion métastatique accessible pour des biopsies répétitives et patient disposé à fournir des tissus provenant de biopsies nouvellement obtenues. Les patients sans lésions accessibles pourraient être inclus après discussion avec l'investigateur principal.
5. Statut de performance ECOG 0 ou 1

6. Paramètres des fonctions hématologiques, hépatiques et rénales adéquats :

   • Leucocytes> 3.000/μl
   • Hémoglobine > 9 g/dl
   • Thrombocytes > 100.000/μl
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou DFG ≥ 60 mL/min pour le sujet avec des taux de créatinine> 1,5 x LSN institutionnelle
   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la bilirubine normale ou directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
   • AST et ALT ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (ou ≤ 5 x si des métastases hépatiques sont présentes)
   • Albumine ≥ 2,5 mg/dL
7. Fonctions de coagulation adéquates telles que définies par le rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et un temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 5 secondes au-dessus de la LSN (sauf si vous recevez un traitement anticoagulant). Les patients recevant de la warfarine/ phenprocoumone doivent passer à une héparine de bas poids moléculaire et avoir atteint un profil de coagulation stable.
8. Patients féminins et masculins ≥ 18 ans. Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une contraception adéquate pendant l'étude et 4 mois après la fin de l'étude (une contraception appropriée est définie comme une stérilisation chirurgicale (par exemple, ligature bilatérale des trompes, vasectomie), une contraception hormonale (implantable, patch, orale) , et les méthodes à double barrière (toute combinaison double de : stérilet, préservatif masculin ou féminin avec gel spermicide, diaphragme, éponge, cape cervicale)). L'abstinence (par rapport à l'activité hétérosexuelle) peut être utilisée comme seule méthode de contraception si elle est systématiquement utilisée comme mode de vie préféré et habituel du sujet et si elle est considérée comme acceptable par les agences de réglementation locales et les ERC/IRB. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes sympto-thermiques, post-ovulation, etc.) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours avant le début de l'étude.
9. Patient capable et désireux de fournir un consentement éclairé écrit et de se conformer au protocole de l'étude et aux procédures chirurgicales prévues.

Critère d'exclusion:

1. Incapacité à comprendre les objectifs de l'étude et/ou les procédures du protocole
2. Hypersensibilité au pembrolizumab, au maraviroc ou à tout ingrédient des formulations administrées
3. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés
4. Tout autre traitement antinéoplasique concomitant, y compris l'irradiation (irradiation locale de lésions uniques non ciblées pour les soins palliatifs uniquement autorisée)
5. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur
6. Toute affection nécessitant un traitement systémique continu avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement physiologiques allant jusqu'à 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
7. Maladie maligne secondaire au cours des 5 dernières années (les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus ayant subi un traitement potentiellement curatif).
8. Comorbidité cliniquement pertinente incluant également une maladie psychiatrique importante
9. Maladie coronarienne active cliniquement significative, cardiomyopathie ou insuffisance cardiaque congestive, NYHA III-IV
10. Insuffisance cardiocirculatoire avec hypotension (pression artérielle systolique <100 mmHg)
11. Cirrhose du foie (Enfant > Grade A), abus d'alcool prononcé avec désintoxication anticipée, infection pulmonaire sévère avec réduction considérable de la fonction pulmonaire
12. Transplantation antérieure de moelle osseuse allogénique
13. Traitement antérieur par un anticorps thérapeutique anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
14. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les quatre semaines précédant le début du traitement d'entretien ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant le reste de l'étude cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
15. Prise chronique de médicaments entraînant une interférence connue avec le métabolisme du maraviroc par une forte interaction avec le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) : par ex. Rifampicine, Rifabutine, Clarithromycine, Télithromycine, Kétoconazole, Itraconazole, Fluconazole, Hypericum perforatum (St. John's Worth /Johanniskraut) ou tout médicament puissant induisant ou inhibant le CYP3A4 (voir rubrique 5.5.2)
16. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection par le VIH
17. Hépatite B active (définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) ou hépatite C. au test d'anticorps de l'antigène central de l'hépatite B) sont éligibles.
18. Tuberculose active ou latente

19. Métastases cérébrales cliniquement actives, définies comme symptomatiques non traitées ou nécessitant un traitement avec des stéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés.

    Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et ne nécessitent aucun traitement aux stéroïdes peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont rétablis de l'effet toxique aigu de la radiothérapie et n'ont aucun signe de progression de la maladie sur les études d'imagerie (IRM/TDM).

20. Participation en cours de traitement à une autre étude clinique dans la période de 30 jours précédant le début du traitement à l'étude et pendant l'étude
21. Patients dans un établissement fermé conformément à une autorité ou à une décision de justice (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
22. Grossesse ou allaitement
23. Antécédents connus ou signes de pneumopathie active non infectieuse ou de maladie pulmonaire interstitielle.
24. Infection active nécessitant un traitement systémique.