Kombinált PD-1 és CCR5 gátlás a tűzálló mikroszatellitstabil mCRC kezelésére (PICCASSO)

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag igazolt áttétes vastagbélrák. A mikroszatellit stabilitást (MSS) PCR vagy immunhisztokémia igazolja.
2. A beteg standard terápiája sikertelen volt, vagy nem tolerálható a standard terápia iránt, amelynek tartalmaznia kell fluor-pirimidint, oxaliplatint, irinotekánt, antiangiogén monoklonális antitestet (pl. bevacizumab, aflibercept, ramucirumab), EGFR-gátló RAS/BRAF vad típusú daganatok esetén és opcionális regorafenib vagy TAS 102
3. Mérhető betegség a RECIST szerint 1.1
4. Metasztatikus lézió, amely elérhető ismétlődő biopsziákhoz, és a páciens hajlandó szövetet adni az újonnan kapott biopsziákból. A hozzáférhető léziókkal nem rendelkező betegek felvétele a fő vizsgálóval történt megbeszélés után lehetséges.
5. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1

6. Megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkciós paraméterek:

   • Leukociták > 3.000/μl
   • Hemoglobin >9 g/dl
   • Trombociták > 100.000/μl
   • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy GFR ≥60 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek
   • Szérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának vagy direkt bilirubin ≤ ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubinszint > 1,5 ULN
   • AST és ALT ≤ a normálérték felső határának 2,5-szerese (vagy ≤ 5-szöröse, ha májmetasztázisok vannak jelen)
   • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
7. Megfelelő véralvadási funkciók a nemzetközi normalizált arány (INR) szerint ≤1,5, és a részleges tromboplasztin idő (PTT) ≤ 5 másodperccel a felső határérték felett (kivéve, ha véralvadásgátló kezelésben részesül). A warfarint/fenprokumont kapó betegeket alacsony molekulatömegű heparinra kell átállítani, és stabil véralvadási profilt kell elérniük.
8. Női és férfi betegek ≥ 18 év. A reproduktív korban lévő betegeknek hajlandónak kell lenniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására a vizsgálat alatt és a vizsgálat befejezése után 4 hónappal (megfelelő fogamzásgátlás a műtéti sterilizálás (pl. kétoldali petevezeték lekötés, vazektómia), hormonális fogamzásgátlás (beültethető, tapasz, orális) és kettős korlátos módszerek (bármilyen kettős kombináció: IUD, férfi vagy női óvszer spermicid géllel, rekeszizom, szivacs, nyaksapka)). Az absztinencia (a heteroszexuális aktivitáshoz képest) akkor használható egyedüli fogamzásgátlási módszerként, ha azt következetesen alkalmazzák az alany által preferált és szokásos életmódként, és ha a helyi szabályozó ügynökségek és az ERC-k/IRB-k ezt elfogadhatónak tartják. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti termikus, ovuláció utáni módszerek stb.) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A fogamzóképes nőbetegeknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálat megkezdése előtt 7 napon belül.
9. A beteg képes és hajlandó írásos beleegyezését adni, és betartani a vizsgálati protokollt és a tervezett műtéti eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

1. Képtelenség megérteni a vizsgálat és/vagy a protokolleljárások céljait
2. pembrolizumab, maravirok vagy a beadott készítmény bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység
3. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel szemben
4. Bármilyen más egyidejű daganatellenes kezelés, beleértve a besugárzást (egyetlen nem céllézió helyi besugárzása csak enyhítés céljából megengedett)
5. Aktív autoimmun betegség, amely immunszuppresszív kezelést igényel
6. Bármilyen állapot, amely folyamatos szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (>10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül. Aktív autoimmun betegség hiányában inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint napi 10 mg prednizon-egyenértékig terjedő fiziológiás helyettesítő dózisok megengedettek.
7. Másodlagos rosszindulatú betegség az elmúlt 5 évben (kivételek közé tartozik a bőr bazális sejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át).
8. Klinikailag releváns komorbiditás, beleértve a jelentős pszichiátriai betegségeket is
9. Klinikailag jelentős aktív szívkoszorúér-betegség, kardiomiopátia vagy pangásos szívelégtelenség, NYHA III-IV.
10. Szív-keringési elégtelenség hipotenzióval (a szisztolés vérnyomás <100 Hgmm)
11. Májcirrhosis (Gyermek > A fokozat), kifejezett alkoholfogyasztás várható méregtelenítéssel, súlyos tüdőfertőzés a tüdőfunkció jelentős csökkenésével
12. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció
13. Előzetes kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 terápiás antitesttel
14. Élő, legyengített vakcina beadása a fenntartó kezelés megkezdése előtt négy héten belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat hátralévő részében. Megjegyzés: A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
15. Olyan gyógyszerek krónikus bevitele, amelyek erős citokróm P450 3A4 (CYP3A4) kölcsönhatás révén a maravirok metabolizmusában ismert zavaráshoz vezetnek: pl. Rifampicin, rifabutin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, Hypericum perforatum (St. John's Worth /Johanniskraut) vagy bármely erős CYP3A4-et indukáló vagy gátló gyógyszer (lásd 5.5.2 pont)
16. Pozitív teszt a humán immunhiány vírusra (HIV) vagy HIV-fertőzésre
17. Aktív hepatitis B (meghatározása szerint pozitív a hepatitis B felületi antigén [HBsAg] tesztje) vagy hepatitis C. Megjegyzés: Olyan betegek, akiknél korábban volt hepatitis B vírus (HBV) fertőzés, vagy megszűnt a HBV fertőzés (a definíció szerint negatív a HBsAg teszt és pozitív antitest) hepatitis B core antigén antitest teszt) alkalmasak.
18. Aktív vagy látens tuberkulózis

19. Klinikailag aktív agyi áttétek, amelyeket kezeletlen tünetinek definiálnak, vagy amelyek szteroid- vagy görcsoldó terápiát igényelnek a kapcsolódó tünetek szabályozására.

    A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező, már nem tüneti és szteroidos kezelést nem igénylő alanyok is bevonhatók a vizsgálatba, ha felépültek a sugárterápia akut toxikus hatásából, és képalkotó vizsgálatok (MRI/CT-vizsgálat) alapján nincs bizonyítékuk a betegség progressziójára.

20. kezelés közbeni részvétel egy másik klinikai vizsgálatban a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 nappal és a vizsgálat alatt
21. Hatósági vagy bírósági határozat alapján zárt intézetben lévő betegek (AMG 40. §, Abs. 1. 4. sz.)
22. Terhesség vagy szoptatás
23. Aktív, nem fertőző tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség ismert anamnézisében vagy bármely bizonyítékában.
24. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.