Inibição combinada de PD-1 e CCR5 para o tratamento de mCRC estável de microssatélites refratários (PICCASSO)

Critério de inclusão:

1. Câncer colorretal metastático confirmado histologicamente. A estabilidade do microssatélite (MSS) é confirmada por PCR ou imuno-histoquímica.
2. O paciente falhou na terapia padrão ou é intolerável em relação à terapia padrão que deve incluir uma fluoropirimidina, oxaliplatina, irinotecano, um anticorpo monoclonal antiangiogênico (p. bevacizumab, aflibercept, ramucirumab), um inibidor de EGFR em caso de tumores de tipo selvagem RAS/BRAF e regorafenib ou TAS opcional 102
3. Doença mensurável conforme RECIST 1.1
4. Lesão metastática acessível para biópsias repetitivas e paciente disposto a fornecer tecido de biópsias recém-obtidas. Pacientes sem lesões acessíveis podem ser inscritos após discussão com o investigador principal.
5. Status de desempenho ECOG 0 ou 1

6. Parâmetros hematológicos, hepáticos e renais adequados:

   • Leucócitos > 3.000/μl
   • Hemoglobina >9 g/dl
   • Trombócitos > 100.000/μl
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN) ou TFG ≥60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional
   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x limite superior de bilirrubina normal ou direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
   • AST e ALT ≤ 2,5 x limite superior do normal (ou ≤ 5 x se houver metástases hepáticas)
   • Albumina ≥ 2,5 mg/dL
7. Funções de coagulação adequadas, conforme definido pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5, e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos acima do LSN (a menos que esteja recebendo terapia de anticoagulação). Os pacientes que recebem varfarina/fenprocumona devem ser trocados para heparina de baixo peso molecular e alcançaram um perfil de coagulação estável.
8. Pacientes do sexo feminino e masculino ≥ 18 anos. As pacientes em idade reprodutiva devem estar dispostas a usar contracepção adequada durante o estudo e 4 meses após o final do estudo (contracepção apropriada é definida como esterilização cirúrgica (por exemplo, laqueadura bilateral, vasectomia), contracepção hormonal (implantável, adesivo, oral) , e métodos de barreira dupla (qualquer combinação dupla de: DIU, preservativo masculino ou feminino com gel espermicida, diafragma, esponja, capuz cervical)). A abstinência (relativa à atividade heterossexual) pode ser usada como o único método de contracepção se for consistentemente empregada como o estilo de vida preferido e usual do indivíduo e se for considerada aceitável pelas agências reguladoras locais e ERCs/IRBs. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação, etc.) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar precisam ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do início do estudo.
9. Paciente capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e a cumprir o protocolo do estudo e os procedimentos cirúrgicos planejados.

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de entender os objetivos do estudo e/ou procedimentos do protocolo
2. Hipersensibilidade a pembrolizumabe, maraviroc ou qualquer outro ingrediente das formulações administradas
3. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados
4. Qualquer outro tratamento antineoplásico concomitante, incluindo irradiação (radiação local de lesões únicas não-alvo permitida apenas para paliação)
5. Doença autoimune ativa que requer terapia imunossupressora
6. Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico contínuo com corticosteróides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos e doses de reposição fisiológicas de até 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
7. Doença maligna secundária durante os últimos 5 anos (as exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa).
8. Comorbidade clínica relevante também incluindo doença psiquiátrica significativa
9. Doença coronariana ativa clinicamente significativa, cardiomiopatia ou insuficiência cardíaca congestiva, NYHA III-IV
10. Insuficiência cardiocirculatória com hipotensão (pressão arterial sistólica <100 mmHg)
11. Cirrose do fígado (Criança > Grau A), abuso pronunciado de álcool com desintoxicação antecipada, infecção pulmonar grave com redução considerável da função pulmonar
12. Transplante de medula óssea alogênico prévio
13. Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
14. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de quatro semanas antes do início do tratamento de manutenção ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o restante do estudo Nota: As vacinas injetáveis ​​contra influenza sazonal são geralmente vacinas contra influenza inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
15. Ingestão crônica de medicamentos que causam interferência conhecida no metabolismo de Maraviroc por meio de forte interação do Citocromo P450 3A4 (CYP3A4): por ex. Rifampicina, Rifabutina, Claritromicina, Telitromicina, Cetoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Hypericum perforatum (St. John's Worth /Johanniskraut) ou qualquer droga forte indutora ou inibidora do CYP3A4 (consulte a Seção 5.5.2)
16. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção pelo HIV
17. Hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo) ou hepatite C. Nota: Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um anticorpo positivo ao teste de anticorpos do antígeno central da hepatite B) são elegíveis.
18. Tuberculose ativa ou latente

19. Metástases cerebrais clinicamente ativas, definidas como sintomáticas não tratadas ou que requerem terapia com esteróides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados.

    Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e não requerem tratamento com esteróides podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia e não tiverem evidência de progressão da doença em estudos de imagem (RM/TC).

20. Participação em tratamento em outro estudo clínico no período de 30 dias antes do início do tratamento do estudo e durante o estudo
21. Pacientes em uma instituição fechada de acordo com uma autoridade ou decisão judicial (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
22. Gravidez ou lactação
23. História conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa ou doença pulmonar intersticial.
24. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.