Kombinierte PD-1- und CCR5-Hemmung zur Behandlung von refraktärem mikrosatellitenstabilem mCRC (PICCASSO)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter metastasierter Darmkrebs. Mikrosatellitenstabilität (MSS) wird durch PCR oder Immunhistochemie bestätigt.
2. Der Patient hat die Standardtherapie nicht bestanden oder ist gegenüber einer Standardtherapie, die ein Fluoropyrimidin, Oxaliplatin, Irinotecan, einen antiangiogenen monoklonalen Antikörper (z. Bevacizumab, Aflibercept, Ramucirumab), ein EGFR-Inhibitor bei RAS/BRAF-Wildtyp-Tumoren und optional Regorafenib oder TAS 102
3. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
4. Metastatische Läsion, die für wiederholte Biopsien zugänglich ist, und Patient, der bereit ist, Gewebe aus neu gewonnenen Biopsien bereitzustellen. Patienten ohne zugängliche Läsionen können nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt aufgenommen werden.
5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

6. Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktionsparameter:

   • Leukozyten > 3.000/μl
   • Hämoglobin >9 g/dl
   • Thrombozyten > 100.000/μl
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder GFR ≥ 60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x Obergrenze des normalen oder direkten Bilirubins ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN
   • AST und ALT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (oder ≤ 5 x bei Vorliegen von Lebermetastasen)
   • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
7. Angemessene Gerinnungsfunktionen gemäß Definition der International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 5 Sekunden über der ULN (es sei denn, Sie erhalten eine Antikoagulationstherapie). Patienten, die Warfarin/Phenprocoumon erhalten, müssen auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben.
8. Weibliche und männliche Patienten ≥ 18 Jahre. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und 4 Monate nach Studienende eine angemessene Verhütung anzuwenden (angemessene Verhütung ist definiert als chirurgische Sterilisation (z. B. beidseitige Eileiterunterbindung, Vasektomie), hormonelle Verhütung (implantierbar, Pflaster, oral) , und Doppelbarrieremethoden (jede Doppelkombination aus: IUP, Kondom für Mann oder Frau mit spermizidem Gel, Diaphragma, Schwamm, Portiokappe)). Abstinenz (in Bezug auf heterosexuelle Aktivitäten) kann als einzige Verhütungsmethode verwendet werden, wenn sie konsequent als bevorzugte und übliche Lebensweise der Patientin angewendet wird und von den örtlichen Aufsichtsbehörden und ERCs/IRBs als akzeptabel angesehen wird. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden usw.) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben.
9. Der Patient ist in der Lage und willens, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll und die geplanten chirurgischen Eingriffe einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, die Ziele der Studie und/oder der Protokollverfahren zu verstehen
2. Überempfindlichkeit gegenüber Pembrolizumab, Maraviroc oder anderen Bestandteilen der verabreichten Formulierungen
3. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper
4. Jede andere gleichzeitige antineoplastische Behandlung, einschließlich Bestrahlung (lokale Bestrahlung einzelner Nicht-Zielläsionen nur zur Linderung zulässig)
5. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert
6. Jeder Zustand, der innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine kontinuierliche systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und physiologische Ersatzdosen von bis zu 10 mg Prednisonäquivalent täglich sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
7. Zweitmaligne Erkrankung in den letzten 5 Jahren (Ausnahmen sind Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom mit potenziell kurativer Therapie).
8. Klinisch relevante Komorbidität, einschließlich signifikanter psychiatrischer Erkrankung
9. Klinisch signifikante aktive koronare Herzkrankheit, Kardiomyopathie oder dekompensierte Herzinsuffizienz, NYHA III-IV
10. Herz-Kreislauf-Insuffizienz mit Hypotonie (systolischer Blutdruck < 100 mmHg)
11. Leberzirrhose (Kind > Grad A), ausgeprägter Alkoholabusus mit erwarteter Entgiftung, schwerer Lungeninfekt mit erheblicher Einschränkung der Lungenfunktion
12. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation
13. Vorherige Behandlung mit therapeutischem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Antikörper
14. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von vier Wochen vor Beginn der Erhaltungstherapie oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff für den Rest der Studie erforderlich sein wird. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
15. Chronische Einnahme von Arzneimitteln, die durch starke Wechselwirkungen mit Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) zu einer bekannten Beeinträchtigung des Metabolismus von Maraviroc führen: z. Rifampicin, Rifabutin, Clarithromycin, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Hypericum perforatum (St. Johanniskraut/Johanniskraut) oder ein starkes CYP3A4-induzierendes oder -hemmendes Arzneimittel (siehe Abschnitt 5.5.2)
16. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder HIV-Infektion
17. Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test) oder Hepatitis C. Hinweis: Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als positiver HBsAg-Test und positiver Antikörper). Hepatitis-B-Core-Antigen-Antikörpertest) sind förderfähig.
18. Aktive oder latente Tuberkulose

19. Klinisch aktive Hirnmetastasen, definiert als unbehandelte symptomatische oder erfordernde Behandlung mit Steroiden oder Antikonvulsiva, um die damit verbundenen Symptome zu kontrollieren.

    Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die nicht mehr symptomatisch sind und keine Behandlung mit Steroiden benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben und in bildgebenden Untersuchungen (MRT/CT-Scan) keine Anzeichen einer Krankheitsprogression vorliegen.

20. On-Treatment-Teilnahme an einer anderen klinischen Studie im Zeitraum 30 Tage vor Beginn der Studienbehandlung und während der Studie
21. Patienten in einer geschlossenen Einrichtung aufgrund einer behördlichen oder gerichtlichen Entscheidung (AMG § 40, Abs. 1 Nr. 4)
22. Schwangerschaft oder Stillzeit
23. Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankung.
24. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.