Kombinovaná inhibice PD-1 a CCR5 pro léčbu refrakterního mikrosatelitního stabilního mCRC (PICCASSO)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený metastatický kolorektální karcinom. Stabilita mikrosatelitů (MSS) je potvrzena pomocí PCR nebo imunohistochemie.
2. Pacientovi selhala standardní léčba nebo je netolerovatelný vůči standardní léčbě, která musí zahrnovat fluoropyrimidin, oxaliplatinu, irinotekan, antiangiogenní monoklonální protilátku (např. bevacizumab, aflibercept, ramucirumab), inhibitor EGFR v případě nádorů divokého typu RAS/BRAF a volitelně regorafenib nebo TAS 102
3. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
4. Metastatická léze dostupná pro opakované biopsie a pacient ochotný poskytnout tkáň z nově získaných biopsií. Pacienti bez dostupných lézí mohou být zařazeni po diskuzi s hlavním zkoušejícím.
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

6. Adekvátní hematologické, jaterní a renální parametry:

   • Leukocyty > 3 000/μl
   • Hemoglobin >9 g/dl
   • Trombocyty > 100 000/μl
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo GFR ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normálního nebo přímého bilirubinu ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
   • AST a ALT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (nebo ≤ 5 x, pokud jsou přítomny metastázy v játrech)
   • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
7. Adekvátní koagulační funkce definované mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) ≤ 1,5 a parciálním tromboplastinovým časem (PTT) ≤ 5 sekund nad ULN (pokud nepodstupujete antikoagulační léčbu). Pacienti užívající warfarin/fenprokumon musí být převedeni na nízkomolekulární heparin a musí dosáhnout stabilního koagulačního profilu.
8. Pacientky a pacientky ≥ 18 let. Pacientky v reprodukčním věku musí být ochotny používat adekvátní antikoncepci během studie a 4 měsíce po ukončení studie (vhodná antikoncepce je definována jako chirurgická sterilizace (např. bilaterální podvázání vejcovodů, vasektomie), hormonální antikoncepce (implantabilní, náplasti, perorální). a dvoubariérové ​​metody (jakákoli dvojkombinace: IUD, mužský nebo ženský kondom se spermicidním gelem, diafragmou, houbou, cervikální čepičkou)). Abstinence (vzhledem k heterosexuální aktivitě) může být použita jako jediná metoda antikoncepce, pokud je důsledně používána jako preferovaný a obvyklý životní styl subjektu a pokud to místní regulační agentury a ERC/IRB považují za přijatelné. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody atd.) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením studie.
9. Pacient schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie a plánované chirurgické zákroky.

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost porozumět cílům studie a/nebo protokolovým postupům
2. Hypersenzitivita na pembrolizumab, maravirok nebo na kteroukoli složku podávaných přípravků
3. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky v anamnéze
4. Jakákoli jiná souběžná antineoplastická léčba včetně ozařování (lokální ozařování jednotlivých necílových lézí je povoleno pouze pro paliaci)
5. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující imunosupresivní léčbu
6. Jakýkoli stav vyžadující kontinuální systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a fyziologické substituční dávky až do 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
7. Sekundární maligní onemocnění za posledních 5 let (výjimky zahrnují bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií).
8. Klinicky relevantní komorbidita, včetně významného psychiatrického onemocnění
9. Klinicky významná aktivní ischemická choroba srdeční, kardiomyopatie nebo městnavé srdeční selhání, NYHA III-IV
10. Kardiocirkulační insuficience s hypotenzí (systolický krevní tlak <100 mmHg)
11. Cirhóza jater (dítě > stupeň A), výrazné zneužívání alkoholu s očekávanou detoxikací, těžká plicní infekce se značným snížením plicních funkcí
12. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně
13. Předchozí léčba terapeutickou protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2
14. Podání živé oslabené vakcíny během čtyř týdnů před zahájením udržovací léčby nebo předpokládané, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována po zbytek studie Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
15. Chronický příjem léků, které vedou ke známé interferenci s metabolismem maraviroku prostřednictvím silné interakce cytochromu P450 3A4 (CYP3A4): např. Rifampicin, rifabutin, klarithromycin, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, Hypericum perforatum (St. John's Worth /Johanniskraut) nebo jakýkoli silný lék indukující nebo inhibující CYP3A4 (viz bod 5.5.2)
16. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo infekci HIV
17. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitida C. Poznámka: Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivní protilátkou test na jádrový antigen hepatitidy B) jsou způsobilé.
18. Aktivní nebo latentní tuberkulóza

19. Klinicky aktivní mozkové metastázy, definované jako neléčené symptomatické nebo vyžadující léčbu steroidy nebo antikonvulzivními látkami ke kontrole souvisejících symptomů.

    Subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a nevyžadují žádnou léčbu steroidy, mohou být zařazeny do studie, pokud se zotavily z akutního toxického účinku radioterapie a nemají žádný důkaz progrese onemocnění v zobrazovacích studiích (MRI/CT sken).

20. Účast při léčbě v jiné klinické studii v období 30 dnů před zahájením studijní léčby a během studie
21. Pacienti v uzavřeném ústavu na základě rozhodnutí úřadu nebo soudu (AMG § 40, Abs. 1 č. 4)
22. Těhotenství nebo kojení
23. Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění.
24. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.