Inibizione combinata di PD-1 e CCR5 per il trattamento del mCRC stabile microsatellite refrattario (PICCASSO)

Criterio di inclusione:

1. Cancro colorettale metastatico confermato istologicamente. La stabilità dei microsatelliti (MSS) è confermata mediante PCR o immunoistochimica.
2. Il paziente ha fallito la terapia standard o è intollerabile verso la terapia standard che deve includere una fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan, un anticorpo monoclonale antiangiogenico (ad es. bevacizumab, aflibercept, ramucirumab), un inibitore dell'EGFR in caso di tumori RAS/BRAF wildtype e regorafenib o TAS facoltativi 102
3. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
4. Lesione metastatica accessibile per biopsie ripetitive e paziente disposto a fornire tessuto da biopsie appena ottenute. I pazienti senza lesioni accessibili potrebbero essere arruolati dopo la discussione con il ricercatore principale.
5. Performance status ECOG 0 o 1

6. Adeguati parametri di funzionalità ematologica, epatica e renale:

   • Leucociti > 3.000/μl
   • Emoglobina >9 g/dl
   • Trombociti > 100.000/μl
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o GFR ≥60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x limite superiore della bilirubina normale o diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
   • AST e ALT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (o ≤ 5 x se sono presenti metastasi epatiche)
   • Albumina ≥ 2,5 mg/dL
7. Adeguate funzioni di coagulazione come definito dall'International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 5 secondi al di sopra dell'ULN (a meno che non si stia ricevendo una terapia anticoagulante). I pazienti che ricevono warfarin/fenprocumone devono essere passati all'eparina a basso peso molecolare e hanno raggiunto un profilo di coagulazione stabile.
8. Pazienti di sesso femminile e maschile di età ≥ 18 anni. I pazienti in età riproduttiva devono essere disposti a utilizzare un'adeguata contraccezione durante lo studio e 4 mesi dopo la fine dello studio (la contraccezione appropriata è definita come sterilizzazione chirurgica (ad esempio, legatura bilaterale delle tube, vasectomia), contraccezione ormonale (impiantabile, cerotto, orale) e metodi a doppia barriera (qualsiasi doppia combinazione di: IUD, preservativo maschile o femminile con gel spermicida, diaframma, spugna, cappuccio cervicale)). L'astinenza (relativa all'attività eterosessuale) può essere utilizzata come unico metodo contraccettivo se è costantemente impiegata come stile di vita preferito e abituale del soggetto e se considerata accettabile dalle agenzie di regolamentazione locali e dagli ERC/IRB. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione, ecc.) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio.
9. Paziente in grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo dello studio e le procedure chirurgiche pianificate.

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di comprendere gli obiettivi dello studio e/o le procedure del protocollo
2. Ipersensibilità verso pembrolizumab, maraviroc o qualsiasi ingrediente delle formulazioni somministrate
3. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati
4. Qualsiasi altro trattamento antineoplastico concomitante inclusa l'irradiazione (la radiazione locale di singole lesioni non bersaglio è consentita solo per palliazione)
5. Malattia autoimmune attiva che richiede terapia immunosoppressiva
6. - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico continuo con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi fisiologiche sostitutive fino a 10 mg al giorno di prednisone equivalente sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
7. Malattia maligna secondaria negli ultimi 5 anni (le eccezioni includono carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa).
8. Comorbidità clinicamente rilevante che include anche una significativa malattia psichiatrica
9. Malattia coronarica attiva clinicamente significativa, cardiomiopatia o insufficienza cardiaca congestizia, NYHA III-IV
10. Insufficienza cardiocircolatoria con ipotensione (pressione arteriosa sistolica <100 mmHg)
11. Cirrosi epatica (Bambino > Grado A), pronunciato abuso di alcol con prevista disintossicazione, grave infezione polmonare con notevole riduzione della funzione polmonare
12. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo
13. Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
14. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro quattro settimane prima dell'inizio del trattamento di mantenimento o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante il resto dello studio Nota: i vaccini influenzali stagionali iniettabili sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
15. Assunzione cronica di farmaci che causano un'interferenza nota con il metabolismo di Maraviroc attraverso una forte interazione con il citocromo P450 3A4 (CYP3A4): ad es. Rifampicina, Rifabutina, Claritromicina, Telitromicina, Ketoconazolo, Itraconazolo, Fluconazolo, Hypericum perforatum (St. John's Worth/Johanniskraut) o qualsiasi farmaco potente che induca o inibisce il CYP3A4 (vedere paragrafo 5.5.2)
16. Test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da HIV
17. Epatite B attiva (definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) o epatite C. Nota: pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come test HBsAg negativo e anticorpi positivi) al test degli anticorpi dell'antigene core dell'epatite B) sono ammissibili.
18. Tubercolosi attiva o latente

19. Metastasi cerebrali clinicamente attive, definite come sintomatiche non trattate o che richiedono terapia con steroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati.

    I soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e non richiedono trattamento con steroidi possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia e non hanno evidenza di progressione della malattia negli studi di imaging (RM/TAC).

20. Partecipazione in trattamento a un altro studio clinico nel periodo di 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e durante lo studio
21. Pazienti in un istituto chiuso secondo un'autorità o una decisione del tribunale (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
22. Gravidanza o allattamento
23. Storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva o malattia polmonare interstiziale.
24. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.