Połączone hamowanie PD-1 i CCR5 w leczeniu opornego stabilnego mikrosatelitarnego mCRC (PICCASSO)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony rak jelita grubego z przerzutami. Stabilność mikrosatelitarna (MSS) jest potwierdzana metodą PCR lub immunohistochemiczną.
2. Standardowa terapia nie powiodła się lub pacjent nie toleruje standardowej terapii, która musi obejmować fluoropirymidynę, oksaliplatynę, irynotekan, antyangiogenne przeciwciało monoklonalne (np. bewacyzumab, aflibercept, ramucyrumab), inhibitor EGFR w przypadku guzów typu dzikiego RAS/BRAF oraz opcjonalnie regorafenib lub TAS 102
3. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1
4. Zmiana przerzutowa dostępna dla powtarzalnych biopsji i pacjent chętny do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanych biopsji. Pacjenci bez dostępnych zmian mogą zostać włączeni po omówieniu z głównym badaczem.
5. Stan wydajności ECOG 0 lub 1

6. Odpowiednie parametry hematologiczne, czynnościowe wątroby i nerek:

   • Leukocyty > 3.000/μl
   • Hemoglobina >9 g/dl
   • Trombocyty > 100 000/μl
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub GFR ≥60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x górna granica bilirubiny normalnej lub bezpośredniej ≤ GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
   • AspAT i ALT ≤ 2,5 x górna granica normy (lub ≤ 5 x w przypadku obecności przerzutów do wątroby)
   • Albumina ≥ 2,5 mg/dl
7. Odpowiednie funkcje krzepnięcia określone przez międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 5 sekund powyżej górnej granicy normy (chyba że stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe). Pacjenci otrzymujący warfarynę/fenprokumon muszą przejść na heparynę drobnocząsteczkową i uzyskać stabilny profil krzepnięcia.
8. Pacjenci płci żeńskiej i męskiej w wieku ≥ 18 lat. Pacjenci w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć stosowania odpowiedniej antykoncepcji w trakcie badania i 4 miesiące po jego zakończeniu (odpowiednia antykoncepcja to sterylizacja chirurgiczna (np. obustronne podwiązanie jajowodów, wazektomia), antykoncepcja hormonalna (wszczepiana, plastra, doustna) oraz metody podwójnej bariery (dowolna kombinacja: wkładki wewnątrzmacicznej, prezerwatywy męskiej lub żeńskiej z żelem plemnikobójczym, diafragmy, gąbki, kapturka naszyjkowego)). Abstynencja (w stosunku do aktywności heteroseksualnej) może być stosowana jako jedyna metoda antykoncepcji, jeśli jest konsekwentnie stosowana jako preferowany i zwykły styl życia pacjentki i jeśli zostanie uznana za akceptowalną przez lokalne agencje regulacyjne i ERC / IRB. Okresowa abstynencja (np. kalendarz, metody owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne itp.) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania.
9. Pacjent zdolny i chętny do wyrażenia świadomej pisemnej zgody oraz przestrzegania protokołu badania i planowanych zabiegów chirurgicznych.

Kryteria wyłączenia:

1. Niemożność zrozumienia celów badania i/lub procedur protokołu
2. Nadwrażliwość na pembrolizumab, marawirok lub którykolwiek składnik podanych preparatów
3. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych nadwrażliwości na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane
4. Każde inne jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe, w tym napromienianie (dozwolone jest miejscowe napromienianie pojedynczych zmian niebędących celem leczenia paliatywnego)
5. Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia immunosupresyjnego
6. Każdy stan wymagający ciągłego leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i fizjologiczne dawki zastępcze do 10 mg na dobę, równoważne prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
7. Wtórna choroba nowotworowa w ciągu ostatnich 5 lat (wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej).
8. Istotne klinicznie choroby współistniejące, w tym także istotna choroba psychiczna
9. Klinicznie istotna czynna choroba niedokrwienna serca, kardiomiopatia lub zastoinowa niewydolność serca, NYHA III-IV
10. Niewydolność krążenia z niedociśnieniem (skurczowe ciśnienie krwi <100 mmHg)
11. Marskość wątroby (Dziecko > stopień A), wyraźne nadużywanie alkoholu z przewidywanym detoksykacją, ciężkie zakażenie płuc ze znacznym ograniczeniem czynności płuc
12. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
13. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2
14. podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana przez pozostałą część badania. jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
15. Długotrwałe przyjmowanie leków, które prowadzą do znanych zaburzeń metabolizmu marawiroku poprzez silne oddziaływanie cytochromu P450 3A4 (CYP3A4): np. Ryfampicyna, ryfabutyna, klarytromycyna, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, Hypericum perforatum (ziele dziurawca). John's Worth/Johanniskraut) lub jakikolwiek lek silnie indukujący lub hamujący CYP3A4 (patrz punkt 5.5.2)
16. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zakażenia wirusem HIV
17. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Uwaga: Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (określonym jako ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na przeciwciała) na test na przeciwciała rdzeniowe antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B) kwalifikują się.
18. Aktywna lub utajona gruźlica

19. Klinicznie czynne przerzuty do mózgu, definiowane jako nieleczone objawowe lub wymagające leczenia steroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania towarzyszących objawów.

    Osoby z leczonymi przerzutami do mózgu, które nie są już objawowe i nie wymagają leczenia sterydami, mogą zostać włączone do badania, jeśli ustąpiły po ostrym toksycznym działaniu radioterapii i nie mają dowodów na progresję choroby w badaniach obrazowych (MRI/TK).

20. Udział w trakcie leczenia w innym badaniu klinicznym w okresie 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania oraz w trakcie badania
21. Pacjenci w zakładzie zamkniętym na podstawie decyzji organu lub sądu (AMG § 40, Abs. 1 nr 4)
22. Ciąża lub laktacja
23. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc.
24. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.