Yhdistetty PD-1:n ja CCR5:n esto tulenkestävän mikrosatelliittistabiilin mCRC:n hoitoon (PICCASSO)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu metastaattinen paksusuolen syöpä. Mikrosatelliitin stabiilius (MSS) vahvistetaan PCR:llä tai immunohistokemialla.
2. Potilas on epäonnistunut standardihoidossa tai on sietämätön tavanomaiseen hoitoon, johon tulee sisältyä fluoripyrimidiiniä, oksaliplatiinia, irinotekaania, antiangiogeenistä monoklonaalista vasta-ainetta (esim. bevasitsumabi, aflibersepti, ramusirumabi), EGFR-estäjä villityypin RAS/BRAF-kasvainten tapauksessa ja valinnainen regorafenibi tai TAS 102
3. Mitattavissa oleva sairaus RECIST:n mukaan 1.1
4. Metastaattinen leesio, joka on käytettävissä toistuville biopsioille ja potilaalle, joka on valmis antamaan kudosta uusista biopsioista. Potilaat, joilla ei ole saavutettavia leesioita, voidaan ottaa mukaan päätutkijan kanssa keskusteltuaan.
5. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1

6. Riittävät hematologiset, maksan ja munuaisten toimintaparametrit:

   • Leukosyytit > 3.000/μl
   • Hemoglobiini >9 g/dl
   • Trombosyytit > 100 000/μl
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai GFR ≥ 60 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniiniarvot > 1,5 x laitoksen ULN
   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja tai suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN
   • AST ja ALT ≤ 2,5 x normaalin yläraja (tai ≤ 5 x, jos maksametastaaseja on)
   • Albumiini ≥ 2,5 mg/dl
7. Riittävät hyytymistoiminnot kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) mukaan ≤1,5 ​​ja osittaisella tromboplastiiniajalla (PTT) ≤ 5 sekuntia ULN:n yläpuolella (ellei saa antikoagulaatiohoitoa). Varfariinia/fenprokumonia saavien potilaiden on vaihdettava pienen molekyylipainon hepariiniin, ja heillä on saavutettu vakaa hyytymisprofiili.
8. Nais- ja miespotilaat ≥ 18 vuotta. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 4 kuukautta tutkimuksen päättymisen jälkeen (sopiva ehkäisy on määritelty kirurgiseksi sterilisaatioksi (esim. molemminpuolinen munanjohdinsidonta, vasektomia), hormonaalinen ehkäisy (implantoitava, laastari, oraalinen) ja kaksoisestemenetelmät (mikä tahansa kaksoisyhdistelmä: IUD, miehen tai naisen kondomi spermisidigeelillä, kalvo, sieni, kohdunkaulan korkki)). Raittiutta (suhteessa heteroseksuaaliseen aktiivisuuteen) voidaan käyttää ainoana ehkäisymenetelmänä, jos sitä käytetään jatkuvasti potilaan ensisijaisena ja tavanomaisena elämäntapana ja jos paikalliset sääntelyvirastot ja ERC/IRB:t pitävät sitä hyväksyttävänä. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät jne.) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on tehtävä negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista.
9. Potilas pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja noudattaa tutkimussuunnitelmaa ja suunniteltuja kirurgisia toimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kyvyttömyys ymmärtää tutkimuksen tavoitteita ja/tai protokollamenettelyjä
2. Yliherkkyys pembrolitsumabille, maravirokille tai jollekin annettavien valmisteiden aineosille
3. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille
4. Mikä tahansa muu samanaikainen antineoplastinen hoito, mukaan lukien säteilytys (vain yksittäisten ei-kohdevaurioiden paikallinen säteilytys lievitystä varten sallittu)
5. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa
6. Mikä tahansa sairaus, joka vaatii jatkuvaa systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (>10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Inhaloitavat tai paikallisesti käytettävät steroidit ja fysiologiset korvaavat annokset, jotka ovat enintään 10 mg prednisonia vuorokaudessa, ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
7. Toissijainen pahanlaatuinen sairaus viimeisen 5 vuoden aikana (poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa).
8. Kliinisesti merkityksellinen komorbiditeetti, mukaan lukien merkittävä psykiatrinen sairaus
9. Kliinisesti merkittävä aktiivinen sepelvaltimotauti, kardiomyopatia tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, NYHA III-IV
10. Sydämen verenkierron vajaatoiminta ja hypotensio (systolinen verenpaine <100 mmHg)
11. Maksakirroosi (lapsi > A-aste), voimakas alkoholin väärinkäyttö ja odotettu vieroitus, vaikea keuhkotulehdus ja huomattava keuhkojen toiminnan heikkeneminen
12. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto
13. Aiempi hoito terapeuttisella anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-vasta-aineella
14. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen neljän viikon kuluessa ennen ylläpitohoidon aloittamista tai oletusta, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen loppuosan aikana Huomautus: Injektiota varten tarkoitetut kausi-influenssarokotteet ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
15. Pitkäaikainen sellaisten lääkkeiden käyttö, jotka johtavat maravirokin aineenvaihdunnan tunnettuihin häiriöihin voimakkaan sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) -vuorovaikutuksen kautta: esim. Rifampisiini, rifabutiini, klaritromysiini, telitromysiini, ketokonatsoli, itrakonatsoli, flukonatsoli, Hypericum perforatum (St. John's Worth /Johanniskraut) tai mikä tahansa vahva CYP3A4:ää indusoiva tai estävä lääke (katso kohta 5.5.2)
16. Positiivinen testi ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) tai HIV-infektiolle
17. Aktiivinen hepatiitti B (määritelty positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg]-testiksi) tai hepatiitti C:ksi. Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virusinfektio (HBV) tai parantunut HBV-infektio (määritelty, jos HBsAg-testi on negatiivinen ja vasta-aine on positiivinen hepatiitti B -ydinantigeenivasta-ainetestiin) ovat kelvollisia.
18. Aktiivinen tai piilevä tuberkuloosi

19. Kliinisesti aktiiviset aivometastaasit, jotka määritellään hoitamattomiksi oireellisiksi tai jotka vaativat steroidi- tai antikonvulsanttihoitoa niihin liittyvien oireiden hallitsemiseksi.

    Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan koehenkilöitä, joilla on hoidettuja aivometastaasseja, jotka eivät enää ole oireettomia ja jotka eivät vaadi steroidihoitoa, jos he ovat toipuneet sädehoidon akuutista toksisesta vaikutuksesta eikä heillä ole näyttöä taudin etenemisestä kuvantamistutkimuksissa (MRI/TT-skannaus).

20. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen hoidon aikana 30 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja tutkimuksen aikana
21. Potilaat suljetussa laitoksessa viranomaisen tai tuomioistuimen päätöksen mukaan (AMG § 40, Abs. 1 nro 4)
22. Raskaus tai imetys
23. Tiedossa oleva aktiivinen, ei-tarttuva keuhkokuume tai interstitiaalinen keuhkosairaus tai todisteet siitä.
24. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.