Kombinerad PD-1- och CCR5-hämning för behandling av refraktär mikrosatellitstabil mCRC (PICCASSO)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad metastaserande kolorektal cancer. Mikrosatellitstabilitet (MSS) bekräftas av PCR eller immunhistokemi.
2. Patienten misslyckades med standardterapi eller är outhärdlig mot standardterapi som måste inkludera en fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotekan, en antiangiogen monoklonal antikropp (t. bevacizumab, aflibercept, ramucirumab), en EGFR-hämmare vid RAS/BRAF-vildtypstumörer och valfri regorafenib eller TAS 102
3. Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1
4. Metastaserande lesion tillgänglig för repetitiva biopsier och patient som är villig att tillhandahålla vävnad från nyligen erhållna biopsier. Patienter utan tillgängliga lesioner kan registreras efter diskussion med huvudutredaren.
5. ECOG-prestandastatus 0 eller 1

6. Adekvata hematologiska, lever- och njurfunktionsparametrar:

   • Leukocyter > 3 000/μl
   • Hemoglobin >9 g/dl
   • Trombocyter > 100 000/μl
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller GFR ≥60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN
   • Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 x övre gräns för normalt eller direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN
   • ASAT och ALAT ≤ 2,5 x den övre normalgränsen (eller ≤ 5 x om levermetastaser finns)
   • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
7. Adekvata koagulationsfunktioner enligt definitionen av International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​och en partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder över ULN (såvida man inte får antikoaguleringsterapi). Patienter som får warfarin/fenprokumon måste bytas till lågmolekylärt heparin och ha uppnått en stabil koagulationsprofil.
8. Kvinnliga och manliga patienter ≥ 18 år. Patienter i fertil ålder måste vara villiga att använda adekvat preventivmedel under studien och 4 månader efter studiens slut (lämplig preventivmedel definieras som kirurgisk sterilisering (t.ex. bilateral tubal ligering, vasektomi), hormonell preventivmetod (implanterbar, plåster, oral) och dubbelbarriärmetoder (vilken som helst dubbelkombination av: spiral, manlig eller kvinnlig kondom med spermiedödande gel, diafragma, svamp, halshatt)). Avhållsamhet (i förhållande till heterosexuell aktivitet) kan användas som den enda preventivmetoden om den konsekvent används som patientens föredragna och vanliga livsstil och om den anses acceptabel av lokala tillsynsmyndigheter och ERC/IRB. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtom-termiska, post-ägglossningsmetoder, etc.) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder. Kvinnliga patienter med fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar innan studiestart.
9. Patienten kan och vill ge skriftligt informerat samtycke och följa studieprotokollet och de planerade kirurgiska ingreppen.

Exklusions kriterier:

1. Oförmåga att förstå syftet med studien och/eller protokollet
2. Överkänslighet mot pembrolizumab, maraviroc eller någon av ingredienserna i de administrerade formuleringarna
3. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar
4. All annan samtidig antineoplastisk behandling inklusive bestrålning (lokal strålning av enstaka icke-målskador för palliation endast tillåten)
5. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiv terapi
6. Alla tillstånd som kräver kontinuerlig systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen. Inhalerade eller topikala steroider och fysiologiska ersättningsdoser på upp till 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
7. Sekundär malign sjukdom under de senaste 5 åren (undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande behandling).
8. Klinisk relevant samsjuklighet inklusive betydande psykiatrisk sjukdom
9. Kliniskt signifikant aktiv kranskärlssjukdom, kardiomyopati eller kronisk hjärtsvikt, NYHA III-IV
10. Kardiocirkulatorisk insufficiens med hypotoni (systoliskt blodtryck <100 mmHg)
11. Levercirros (Barn > Grad A), uttalat alkoholmissbruk med förväntad avgiftning, allvarlig lunginfektion med avsevärd minskning av lungfunktionen
12. Tidigare allogen benmärgstransplantation
13. Tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 terapeutisk antikropp
14. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom fyra veckor före start av underhållsbehandling eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under resten av studien. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
15. Kroniskt intag av läkemedel som leder till känd störning av Maravirocs metabolism genom stark Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) interaktion: t.ex. Rifampicin, Rifabutin, Klaritromycin, Telitromycin, Ketokonazol, Itrakonazol, Flukonazol, Hypericum perforatum (St. John's Worth/Johanniskraut) eller något starkt CYP3A4-inducerande eller hämmande läkemedel (se avsnitt 5.5.2)
16. Positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller HIV-infektion
17. Aktiv hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test) eller hepatit C. Obs: Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp till hepatit B kärnantigenantikroppstest) är berättigade.
18. Aktiv eller latent tuberkulos

19. Kliniskt aktiva hjärnmetastaser, definierade som obehandlade symtomatiska, eller som kräver behandling med steroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom.

    Försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser som inte längre är symtomatiska och som inte kräver behandling med steroider kan inkluderas i studien om de har återhämtat sig från den akuta toxiska effekten av strålbehandling och inte har några tecken på sjukdomsprogression i bildundersökningar (MRT/CT-skanning).

20. Deltagande under behandling i en annan klinisk studie under perioden 30 dagar före start av studiebehandlingen och under studien
21. Patienter på sluten anstalt enligt myndighets- eller domstolsbeslut (AMG 40 §, Abs. 1 nr 4)
22. Graviditet eller amning
23. Känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit eller interstitiell lungsjukdom.
24. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.