在受慢性疼痛影响的儿科患者中加巴喷丁作为吗啡的补充剂的疗效和安全性研究 (GABA-2)

实验性的：第 1 组

加巴喷丁+吗啡

药品：加巴喷丁+吗啡

加巴喷丁：液体口服制剂（糖浆）- 75 mg/ml-每日三次。 优化期间的起始剂量将根据 2 个体重组（5-15kg 和 >15kg）确定。 将根据特定时间表在第 1、3、5、14 和 21 天调整剂量。 将根据体重安排维持剂量。

吗啡：作为口服、液体和固体制剂的背景疗法。 BW≤30kg患者：整个治疗期间每日四次液体口服制剂。 BM>30kg的患者：在滴定阶段每天四次速释固体和/或液体口服制剂，在维持期间每天两次缓释固体口服制剂。

PLACEBO_COMPARATOR：第 2 组

安慰剂+吗啡

药品：安慰剂+吗啡

安慰剂液体口服制剂。 吗啡：作为口服、液体和固体制剂的背景疗法。 BW≤30kg患者：整个治疗期间每日四次液体口服制剂。 BM>30kg的患者：在滴定阶段每天四次速释固体和/或液体口服制剂，在维持期间每天两次缓释固体口服制剂。

疼痛评分

两个治疗组的疼痛评分在基线和治疗结束时通过适合年龄的疼痛量表进行评估。 FLACC (the Faces, Legs, Arms, Cry and Consolability - pts aged 3-24 months) 量表由 5 个类别组成。 每个类别均按 0-2 等级评分，总分为 0-10，其中 0=放松和舒适，4-6=中度疼痛，1-3=轻度不适，7-10=严重不适或疼痛或两者兼而有之。

FPS-R 量表（面部疼痛量表 - 修订版 - 3-7 岁的患者）：分数与面部 0、2、4、6、8 或 10 相关，其中 0 = 没有疼痛，10 = 非常疼痛。

NRS-11（Numerical Rating Scale - pts aged 8-17 years）：数字评定量表，其中 0 = 无疼痛，10 = 最严重的疼痛

疼痛改善的临床总体印象

由研究者评估的 V6 和 EOS 就诊 (V10) 神经性疼痛或混合性疼痛的临床总体改善印象 (CGI-I)。

调查人员将评估他们对自研究随机化以来受试者神经性疼痛或混合性疼痛的总体状况的任何变化的印象。 评分是： 自治疗开始以来有很大改善；大大改善;最低限度的改善；与基线相比没有变化（开始治疗）；差一点；更糟糕;自开始治疗以来情况更糟。

盲法评估

盲法评估：在 V10 时对受试者治疗组的猜测（由研究者、父母和受试者，如果他们处于足够成熟的水平）。

对治疗有反应的百分比

对治疗有反应的百分比，定义为疼痛强度较基线降低 30% 的受试者。 使用适合年龄的疼痛量表（FLACC、FPS-R、NRS-11）评估疼痛强度。

FLACC（面部、腿部、手臂、哭泣和可安慰性 - 年龄在 3-24 个月的人群）量表由 5 个类别组成。 每个类别均按 0-2 等级评分，总分为 0-10，其中 0=放松和舒适，4-6=中度疼痛，1-3=轻度不适，7-10=严重不适或疼痛或两者兼而有之。

FPS-R（面部疼痛量表 - 修订版 - 3-7 岁的患者）分数与面部 0、2、4、6、8 或 10 相关，其中 0 = 没有疼痛，10 = 非常疼痛。

NRS-11（数字评定量表 - 8-17 岁的患者）：数字评定量表，其中 0 = 无疼痛，10 = 最严重的疼痛。

每日疼痛强度

每日疼痛强度，在剂量优化期间通过适合年龄的量表（FLACC、FPS-R 或 NRS-11）评估。

FLACC（面部、腿部、手臂、哭泣和可安慰性 - 年龄在 3-24 个月的人群）量表由 5 个类别组成。 每个类别均按 0-2 等级评分，总分为 0-10，其中 0=放松和舒适，4-6=中度疼痛，1-3=轻度不适，7-10=严重不适或疼痛或两者兼而有之。

FPS-R（面部疼痛量表 - 修订版 - 3-7 岁的患者）分数与面部 0、2、4、6、8 或 10 相关，其中 0 = 没有疼痛，10 = 非常疼痛。

NRS-11（数字评定量表 - 8-17 岁的患者）：数字评定量表，其中 0 = 无疼痛，10 = 最严重的疼痛。

疼痛的观察评估

每次访视时，父母和研究者（或看护者）使用 NRS-11 完成疼痛的观察评估。

NRS-11（数字评定量表）：数字评定量表，其中 0 = 无疼痛，10 = 最严重的疼痛。

≥8岁儿童疼痛自我评估

每次就诊时使用 FPS-R 疼痛量表自我评估 8 岁以上儿童的疼痛。

FPS-R（面部疼痛量表 - 修订版）分数与面部 0、2、4、6、8 或 10 相关，其中 0 = 没有疼痛，10 = 非常疼痛。

疼痛程度

在筛选访问 (V1)、随机化 (v2) 和 EOS 访问 (V10) 时使用疼痛图表评估疼痛程度作为疼痛区域的数量。

疼痛图表是身体图（正面和背面），其中每个身体部分都用一个数字标识。

爆发性疼痛的发作次数

治疗期间突发性疼痛发作次数（>7/10 疼痛评分和使用急救药物）

治疗期间所需的抢救干预次数

治疗期间所需的救援干预次数。

无痛天数

治疗期间无痛天数（<4/10 平均疼痛评分，不使用急救药物）

参与者辍学

参与者因缺乏足够的疼痛反应而退出。

每种救援药物的总累积重量归一化剂量。

每种救援药物的总累积重量归一化剂量。

PedsQL™ 量表的总分

在随机化 (V2) 和 EOS (V10) 时，使用 PedsQL 4.0 通用核心量表（由父母、3-17 岁的患者）和 PedsQL 婴儿量表（由 3-24 个月的患者的父母）获得的总分。 总分是衡量健康相关生活质量 (HRQoL) 的指标。 分数越高表明 HRQOL 越好。

PedsQL 4.0 通用核心量表由 4 个多维量表（生理功能、情感功能、社会功能、学校功能）和 3 个总分（总分、身体健康总分、社会心理健康总分）组成。 评分基于从 0（从不）到 4（几乎总是）的 5 点李克特量表。

PedsQL 婴儿体重秤由 5 个 multidim 组成。 量表（身体机能、身体症状、情绪功能、社会功能、认知功能）和 3 个总分（总量表分、身体健康总分、社会心理健康总分）。 评分基于从 0（从不）到 4（几乎总是）的 5 点李克特量表

PedsQL™ 量表的身体健康总分

使用 PedsQL™ 4.0 通用核心量表（父母，3-17 岁患者）和 PedsQL™ 婴儿量表（父母，3-24 个月）在随机化 (V2) 和 EOS (V10) 时获得的身体健康评分。

PedsQL™ 4.0 通用核心量表由 4 个多维量表（生理功能、情感功能、社交功能、学校功能）和 3 个总分（总分、身体健康总分、社会心理健康总分）组成。 评分基于从 0（从不）到 4（几乎总是）的 5 点李克特量表。

PedsQL™ 婴儿量表由 5 个多维量表（身体功能、身体症状、情绪功能、社会功能、认知功能）和 3 个总分（总分、身体健康总分、社会心理健康总分）组成。 评分基于从 0（从不）到 4（几乎总是）的 5 点李克特量表。

PedsQL™ 量表的社会心理健康总分

使用 PedsQL™ 4.0 通用核心量表（父母，年龄 3-17 岁的患者）和 PedsQL™ 婴儿量表（父母，年龄 3-24 个月）在随机化 (V2) 和 EOS (V10) 时获得的社会心理健康评分。

PedsQL™ 4.0 通用核心量表由 4 个多维量表（生理功能、情感功能、社交功能、学校功能）和 3 个总分（总分、身体健康总分、社会心理健康总分）组成。 评分基于从 0（从不）到 4（几乎总是）的 5 点李克特量表。

PedsQL™ 婴儿量表由 5 个多维量表（身体功能、身体症状、情绪功能、社会功能、认知功能）和 3 个总分（总分、身体健康总分、社会心理健康总分）组成。 评分基于从 0（从不）到 4（几乎总是）的 5 点李克特量表。

治疗的可接受性

EOS 访问 (V10) 时治疗的可接受性（五点面部享乐量表）。

量表中的每张脸都与一个分数相关（1=不愉快；2=不确定；3=愉快）。

全球治疗满意度

EOS 访视 (V10) 时对治疗的总体满意度（NRS-11，父母、患者）。

满意度由数字评分量表 NRS-11 衡量，其中 0 = 不满意，10 = 完全满意

受试者病情严重程度的临床总体印象

由研究者评估的研究治疗前（随机化 - V2）神经性或混合性疼痛总体严重性的临床总体严重性印象 (CGI-S)。

调查人员将评估他们对受试者病情严重程度的印象。

评分： 正常：无疼痛迹象、边缘疼痛、轻度疼痛、中度疼痛、显着疼痛、严重疼痛、属于极度疼痛的患者。

患者/家长对变化的总体印象

V6 和 EOS 访视 (V10) 时的患者/父母总体印象变化（PGIC；父母、患者）。

患者/父母将对自研究中随机化以来受试者神经性疼痛或混合性疼痛的总体状况的任何变化的印象进行评分。 评分是： 自治疗开始以来有很大改善；大大改善;最低限度的改善；与基线相比没有变化（开始治疗）；差一点；更糟糕;自开始治疗以来情况更糟。

CL/F

加巴喷丁的主要药代动力学参数：表观清除率 (CL/F) 及其可变性和精确性的评估。 总共收集 4 个样本，1 个在给药前，1 个在给药后的 3 个不同时间窗口（0-2 小时；2-4 小时和 4-6 小时）

电压/频率

加巴喷丁的主要药代动力学参数：表观分布容积 (Vd/F) 及其可变性和精确性的评估。 总共收集 4 个样本，1 个在给药前，1 个在给药后的 3 个不同时间窗口（0-2 小时；2-4 小时和 4-6 小时）

K a

加巴喷丁的主要药代动力学参数：吸收率常数 (Ka) 及其精确度和可变性的评估。 总共收集 4 个样本，1 个在给药前，1 个在给药后的 3 个不同时间窗口（0-2 小时；2-4 小时和 4-6 小时）

AUC

加巴喷丁的次要药代动力学参数：浓度曲线下面积 (AUC) 的评估。 总共收集 4 个样本，1 个在给药前，1 个在给药后的 3 个不同时间窗口（0-2 小时；2-4 小时和 4-6 小时）

最高潮

加巴喷丁的次要药代动力学参数：血浆峰浓度 (Cmax) 的评估。 总共收集 4 个样本，1 个在给药前，1 个在给药后的 3 个不同时间窗口（0-2 小时；2-4 小时和 4-6 小时）

最高温度

加巴喷丁的次要药代动力学参数：评估观察到 Cmax 的时间 (Tmax)。 总共收集 4 个样本，1 个在给药前，1 个在给药后的 3 个不同时间窗口（0-2 小时；2-4 小时和 4-6 小时）

CSS

加巴喷丁的次要药代动力学参数：稳态浓度 (Css) 的评估。 总共收集 4 个样本，1 个在给药前，1 个在给药后的 3 个不同时间窗口（0-2 小时；2-4 小时和 4-6 小时）

最小值

加巴喷丁的次要药代动力学参数：最低浓度 (Cmin) 的评估。 总共收集 4 个样本，1 个在给药前，1 个在给药后的 3 个不同时间窗口（0-2 小时；2-4 小时和 4-6 小时）

全身暴露于研究产品

根据预测的稳态浓度评估，在维持期间全身暴露于研究产品。

不良事件发生率

所有访问的不良事件发生率

受试者中止试验的百分比

由于治疗中出现的不良事件而停止试验的受试者百分比

>6 岁儿童的攻击行为

在 V2、V6 和 EOS 访视 (V10) 时使用回顾性改良公开攻击量表 (R-MOAS) 评估 6 岁以上儿童的攻击行为。

该量表包括 4 个领域（口头事件、针对他人的事件、涉及财产的事件、针对自己的事件），每个领域描述不同的行为。

家长对4个方面的16种攻击行为（指过去一周）的频率进行评分。 数值加权放大了总分中更多有害行为的严重性。 较高的分数表示更具攻击性的行为。

6 岁及以上受试者的自杀意念/行为

在 IMP（筛选 V1）、V6、EOS 访问（V10）和逐渐减少访问（V11）之前，使用 Columbia - Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) 评分的 6 岁及以上受试者的自杀意念/行为。

C-SSRS 分为 2 个部分：自杀意念和自杀行为，每部分包含 5 个“是”或“否”问题。

自杀意念分数：评估中出现的最大自杀意念类别（CSSRS 上的 1-5）。 如果没有想法，则得分为 0。

复合端点定义如下：

自杀意念：在治疗期间任何时候对五个自杀意念问题（类别 1-5）中的任何一个回答“是”。

自杀行为：在治疗期间任何时候对五个自杀行为问题（类别 6-10）中的任何一个回答“是”。

自杀意念或行为：在治疗期间任何时候对十个自杀意念和行为问题（类别 1-10）中的任何一个回答“是”