만성 통증의 영향을 받는 소아 환자에서 모르핀에 추가되는 가바펜틴의 효능 및 안전성 연구 (GABA-2)

실험적: 그룹 1

가바펜틴 + 모르핀

의약품: 가바펜틴 + 모르핀

가바펜틴: 액상 경구 제형(시럽) - 75 mg/ml - 1일 3회. 최적화 기간 동안 시작 용량은 2개의 체중 그룹(5-15kg 및 >15kg)에 따라 정의됩니다. 복용량은 특정 일정에 따라 1,3,5,14 및 21일에 조정됩니다. 유지 용량은 체중에 따라 계획됩니다.

모르핀: 경구용, 액상 및 고상 제형으로서의 배경 요법. BW≤30kg인 환자: 전체 치료 기간 동안 1일 4회 액상 경구 제형. BM>30kg 환자 : 적정 단계 동안 즉시 방출형 고체 및/또는 액체 경구 제제를 1일 4회, 지속 방출 고체 경구 제제를 유지 기간 동안 1일 2회.

플라시보_COMPARATOR: 그룹 2

위약 + 모르핀

의약품: 위약 + 모르핀

위약 액체 경구 제형. 모르핀: 경구용, 액상 및 고상 제형으로서의 배경 요법. BW≤30kg인 환자: 전체 치료 기간 동안 1일 4회 액상 경구 제형. BM>30kg 환자 : 적정 단계 동안 즉시 방출형 고체 및/또는 액체 경구 제제를 1일 4회, 지속 방출 고체 경구 제제를 유지 기간 동안 1일 2회.

통증 점수

연령에 적합한 통증 척도에 의해 기준선 및 치료 종료시에 평가된 2개의 치료 그룹에서의 통증 점수. FLACC(The Faces, Legs, Arms, Cry and Consolability - pts age 3-24 months) 척도는 5개의 카테고리로 구성되어 있습니다. 각 범주는 0-2 척도로 점수가 매겨지며 총 점수는 0-10이며, 여기서 0=이완 및 편안함, 4-6=중등도 통증, 1-3=경미한 불편함, 7-10=심한 불편 또는 통증 또는 둘 다.

FPS-R 척도(얼굴 통증 척도 - 수정됨 - 3-7세의 pts): 점수는 얼굴 0, 2, 4, 6, 8 또는 10과 연관되며, 여기서 0은 통증 없음, 10은 매우 심한 통증입니다.

NRS-11(Numerical Rating Scale - 8-17세의 pts): 0=통증 없음, 10=가장 심한 통증을 나타내는 수치 등급 척도

통증 개선에 대한 임상적 전반적 인상

연구자에 의해 평가된 V6 및 EOS 방문(V10)에서 전체 신경병성 또는 혼합 통증에 대한 임상적 전반적 개선 인상(CGI-I).

조사자는 연구에서 무작위화 이후 신경병성 또는 혼합 통증의 대상체의 전반적인 상태의 변화에 ​​대한 인상을 평가할 것입니다. 점수는 다음과 같습니다. 치료 시작 이후 매우 많이 개선되었습니다. 많이 개선되었습니다. 최소한으로 개선되었습니다. 기준선(치료 시작)에서 변화 없음; 최소한 더 나쁩니다. 훨씬 나쁜; 치료를 시작한 이후로 훨씬 더 악화되었습니다.

실명의 평가

눈가림의 평가: V10에서 피험자의 치료 그룹(조사자, 부모 및 적절한 성숙도 수준인 경우 피험자에 의해)을 추측합니다.

치료에 대한 반응자의 백분율

기준선에서 30%의 통증 강도 감소가 있는 대상자로 정의되는 치료에 대한 반응자의 백분율. 통증 강도는 연령에 맞는 통증 척도(FLACC, FPS-R, NRS-11)를 사용하여 평가됩니다.

FLACC(The Faces, Legs, Arms, Cry and Consolability-pts age 3-24-months) 척도는 5가지 범주로 구성됩니다. 각 범주는 0-2 척도로 점수가 매겨지며 총 점수는 0-10이며, 여기서 0=이완 및 편안함, 4-6=중등도 통증, 1-3=경미한 불편함, 7-10=심한 불편 또는 통증 또는 둘 다.

FPS-R(Faces Pain Scale - Revised - 3~7세의 pts) 점수는 얼굴 0, 2, 4, 6, 8 또는 10과 연관되며, 여기서 0은 통증 없음, 10은 매우 심한 통증입니다.

NRS-11(Numerical Rating Scale - 8-17세의 pts): 0=통증 없음 및 10=가능한 최악의 통증인 수치 등급 척도.

일일 통증 강도

복용량 최적화 동안 연령에 적합한 척도(FLACC, FPS-R 또는 NRS-11)로 평가된 일일 통증 강도.

FLACC(The Faces, Legs, Arms, Cry and Consolability-pts age 3-24-months) 척도는 5가지 범주로 구성됩니다. 각 범주는 0-2 척도로 점수가 매겨지며 총 점수는 0-10이며, 여기서 0=이완 및 편안함, 4-6=중등도 통증, 1-3=경미한 불편함, 7-10=심한 불편 또는 통증 또는 둘 다.

FPS-R(Faces Pain Scale - Revised - 3~7세의 pts) 점수는 얼굴 0, 2, 4, 6, 8 또는 10과 연관되며, 여기서 0은 통증 없음, 10은 매우 심한 통증입니다.

NRS-11(Numerical Rating Scale - 8-17세의 pts): 0=통증 없음 및 10=가능한 최악의 통증인 수치 등급 척도.

통증의 관찰 평가

NRS-11을 사용하여 각 방문 시 부모 및 조사자(또는 간병인)가 완료한 통증의 관찰 평가.

NRS-11(Numerical Rating Scale): 0=통증 없음 및 10=가능한 최악의 통증인 수치 등급 척도.

8세 이상 아동의 통증 자가 평가

방문할 때마다 FPS-R 통증 척도를 사용하여 8세 이상 어린이의 통증 자가 평가.

FPS-R(Faces Pain Scale - Revised) 점수는 얼굴 0, 2, 4, 6, 8 또는 10과 연관되며, 여기서 0은 통증 없음, 10은 매우 심한 통증입니다.

통증의 정도

스크리닝 방문(V1), 무작위화(v2) 및 EOS 방문(V10)에서 통증 차트를 사용하여 고통스러운 영역의 수로 평가된 통증의 정도.

통증 차트는 각 신체 부위가 숫자로 식별되는 신체 지도(앞면 및 뒷면)입니다.

돌발성 통증의 에피소드 수

치료 기간 중 돌발성 통증의 에피소드 수(>7/10 통증 점수 및 구조 약물 사용)

치료 기간 동안 필요한 구조 개입 횟수

치료 기간 동안 필요한 구조 개입 횟수.

통증이 없는 일수

치료 기간 동안 통증이 없는 일수(구조 약물을 사용하지 않은 평균 통증 점수 <4/10)

참가자 탈락

적절한 통증 반응의 부족으로 참가자 탈락.

각 구조 약물의 총 누적 체중 정규화 용량.

각 구조 약물의 총 누적 체중 정규화 용량.

PedsQL™ 척도의 총 요약 점수

무작위화(V2) 및 EOS(V10)에서 PedsQL 4.0 Generic Core Scales(부모, 3-17세 환자) 및 PedsQL Infants Scales(3-24개월 환자의 부모)를 사용하여 얻은 총 점수. 총 점수는 건강 관련 삶의 질(HRQoL)의 척도입니다. 더 높은 점수는 더 나은 HRQOL을 나타냅니다.

PedsQL 4.0 일반 핵심 척도는 4개의 다차원 척도(신체 기능, 정서적 기능, 사회적 기능, 학교 기능)와 3개의 요약 점수(총 척도 점수, 신체 건강 요약 점수, 심리사회적 건강 요약 점수)로 구성됩니다. 점수는 0(전혀 없음)에서 4(거의 항상)까지의 5점 리커트 척도를 기반으로 합니다.

PedsQL 유아용 저울은 5개의 multidim으로 구성되어 있습니다. 척도(신체 기능, 신체 증상, 정서 기능, 사회적 기능, 인지 기능) 및 3가지 요약 점수(총 척도 점수, 신체 건강 요약 점수, 심리사회적 건강 요약 점수). 점수는 0(전혀 없음)에서 4(거의 항상)까지의 5점 리커트 척도를 기반으로 합니다.

PedsQL™ 척도의 신체 건강 요약 점수

무작위화(V2) 및 EOS(V10)에서 PedsQL™ 4.0 Generic Core Scales(부모, 3-17세 환자) 및 PedsQL™ 유아 척도(부모, 3-24개월)를 사용하여 얻은 신체 건강 점수.

PedsQL™ 4.0 일반 핵심 척도는 4개의 다차원 척도(신체 기능, 정서적 기능, 사회적 기능, 학교 기능)와 3개의 요약 점수(총 척도 점수, 신체 건강 요약 점수, 심리사회적 건강 요약 점수)로 구성됩니다. 점수는 0(전혀 없음)에서 4(거의 항상)까지의 5점 리커트 척도를 기반으로 합니다.

PedsQL™ 유아용 척도는 5개의 다차원 척도(신체 기능, 신체 증상, 정서 기능, 사회적 기능, 인지 기능)와 3개의 요약 점수(총 척도 점수, 신체 건강 요약 점수, 심리사회적 건강 요약 점수)로 구성됩니다. 점수는 0(전혀 없음)에서 4(거의 항상)까지의 5점 리커트 척도를 기반으로 합니다.

PedsQL™ 척도의 심리사회적 건강 요약 점수

무작위화(V2) 및 EOS(V10)에서 PedsQL™ 4.0 Generic Core Scales(부모, 3-17세 환자) 및 PedsQL™ 유아 척도(부모, 3-24개월)를 사용하여 얻은 심리사회적 건강 점수.

PedsQL™ 4.0 일반 핵심 척도는 4개의 다차원 척도(신체 기능, 정서적 기능, 사회적 기능, 학교 기능)와 3개의 요약 점수(총 척도 점수, 신체 건강 요약 점수, 심리사회적 건강 요약 점수)로 구성됩니다. 점수는 0(전혀 없음)에서 4(거의 항상)까지의 5점 리커트 척도를 기반으로 합니다.

PedsQL™ 유아용 척도는 5개의 다차원 척도(신체 기능, 신체 증상, 정서 기능, 사회적 기능, 인지 기능)와 3개의 요약 점수(총 척도 점수, 신체 건강 요약 점수, 심리사회적 건강 요약 점수)로 구성됩니다. 점수는 0(전혀 없음)에서 4(거의 항상)까지의 5점 리커트 척도를 기반으로 합니다.

치료의 수용성

EOS 방문(V10)에서 치료의 수용성(5점 안면 쾌락 척도).

척도의 각 얼굴은 점수와 관련이 있습니다(1=불쾌함, 2=확실하지 않음, 3=즐거움).

치료에 대한 글로벌 만족도

EOS 방문(V10) 시 치료(NRS-11, 부모, 환자별)에 대한 전반적인 만족도.

만족도는 수치 등급 척도 NRS-11로 측정되며 0=만족하지 않음, 10=매우 만족함

피험자 상태의 중증도에 대한 임상적 전반적 인상

조사자가 평가한 연구 치료 전(무작위화 - V2) 신경병성 또는 혼합 통증 전체 중증도에 대한 중증도의 임상적 전반적인 인상(CGI-S).

수사관은 피험자의 상태의 심각성에 대한 인상을 평가합니다.

점수: 정상: 통증 징후 없음, 경계선 통증, 경미한 통증, 중간 정도 통증, 현저한 통증, 심한 통증, 가장 심한 통증 환자.

환자/부모의 전반적인 변화에 대한 인상

V6 및 EOS 방문(V10)에서 환자/부모 전체 변화 인상(PGIC; 부모, 환자별).

환자/부모는 연구에서 무작위화 이후 신경병성 또는 혼합 통증의 대상체의 전반적인 상태의 임의의 변화에 ​​대한 그들의 인상을 평가할 것이다. 점수는 다음과 같습니다. 치료 시작 이후 매우 많이 개선되었습니다. 많이 개선되었습니다. 최소한으로 개선되었습니다. 기준선(치료 시작)에서 변화 없음; 최소한 더 나쁩니다. 훨씬 나쁜; 치료를 시작한 이후로 훨씬 더 악화되었습니다.

CL/F

가바펜틴에 대한 1차 약동학 매개변수: 겉보기 클리어런스(CL/F) 및 가변성 및 정밀도 평가. 총 4개의 샘플이 수집될 것이며, 투여 전 1개, 투여 후 3개의 다른 시간대(0 - 2h; 2 - 4h 및 4 - 6h)에서 다시 수집됩니다.

Vd/F

가바펜틴에 대한 1차 약동학 매개변수: 겉보기 분포 용적(Vd/F)과 그 가변성 및 정밀도 평가. 총 4개의 샘플이 수집될 것이며, 투여 전 1개, 투여 후 3개의 다른 시간대(0 - 2h; 2 - 4h 및 4 - 6h)에서 다시 수집됩니다.

카

가바펜틴에 대한 1차 약동학적 매개변수: 흡수 속도 상수(Ka)와 그 정밀도 및 가변성의 평가. 총 4개의 샘플이 수집될 것이며, 투여 전 1개, 투여 후 3개의 다른 시간대(0 - 2h; 2 - 4h 및 4 - 6h)에서 다시 수집됩니다.

AUC

가바펜틴에 대한 이차 약동학 파라미터: 농도 곡선하 면적(AUC)의 평가. 총 4개의 샘플이 수집될 것이며, 투여 전 1개, 투여 후 3개의 다른 시간대(0 - 2h; 2 - 4h 및 4 - 6h)에서 다시 수집됩니다.

시맥스

가바펜틴에 대한 이차 약동학 파라미터: 최고 혈장 농도(Cmax)의 평가. 총 4개의 샘플이 수집될 것이며, 투여 전 1개, 투여 후 3개의 다른 시간대(0 - 2h; 2 - 4h 및 4 - 6h)에서 다시 수집됩니다.

티맥스

가바펜틴에 대한 이차 약동학 파라미터: Cmax가 관찰되는 시간(Tmax)의 평가. 총 4개의 샘플이 수집될 것이며, 투여 전 1개, 투여 후 3개의 다른 시간대(0 - 2h; 2 - 4h 및 4 - 6h)에서 다시 수집됩니다.

CSS

가바펜틴에 대한 이차 약동학 파라미터: 정상 상태 농도(Css)의 평가. 총 4개의 샘플이 수집될 것이며, 투여 전 1개, 투여 후 3개의 다른 시간대(0 - 2h; 2 - 4h 및 4 - 6h)에서 다시 수집됩니다.

Cmin

가바펜틴에 대한 이차 약동학적 매개변수: 최소 농도 평가(Cmin). 총 4개의 샘플이 수집될 것이며, 투여 전 1개, 투여 후 3개의 다른 시간대(0 - 2h; 2 - 4h 및 4 - 6h)에서 다시 수집됩니다.

연구 제품에 대한 전신 노출

예상 정상 상태 농도로 평가한 유지 기간 동안 시험용 제품에 대한 전신 노출.

부작용의 발생률

모든 방문에서 이상 반응의 발생률

시험을 중단한 피험자의 백분율

치료 관련 부작용으로 인해 임상시험을 중단한 피험자의 비율

6세 이상 아동의 공격적 행동

V2, V6 및 EOS 방문(V10)에서 Retrospective Modified Overt Aggression Scale(R-MOAS)을 사용하여 >6세 아동의 공격적 행동.

이 척도는 4개의 영역(언어적 사건, 다른 사람에 대한 사건, 소유물 관련 사건, 자기 자신에게 지시된 사건)을 포함하며 각각 다른 행동을 설명합니다.

부모는 4가지 영역에서 16가지 공격적 행동(지난 주 참조)의 빈도를 평가합니다. 숫자 가중치는 총점에서 더 유해한 행동의 심각성을 증폭시킵니다. 더 높은 점수는 더 공격적인 행동을 나타냅니다.

6세 이상 피험자의 자살 생각/행동

IMP(스크리닝 V1), V6, EOS 방문(V10) 및 테이퍼 방문(V11) 전에 Columbia - Suicide Severity Rating Scale(C-SSRS) 점수를 사용하여 6세 이상 피험자의 자살 생각/행동.

C-SSRS는 각각 5개의 "예" 또는 "아니오" 질문을 포함하는 자살 생각 및 자살 행동의 2개 섹션으로 나뉩니다.

자살 생각 점수: 평가에 나타난 최대 자살 생각 범주(CSSRS에서 1-5). 관념이 없으면 0점을 부여한다.

복합 엔드포인트는 다음과 같이 정의됩니다.

자살 관념: 5가지 자살 관념 질문(범주 1-5) 중 하나에 대해 치료 중 언제든지 "예"라고 대답합니다.

자살 행동: 5가지 자살 행동 질문(범주 6-10) 중 하나에 대해 치료 중 언제든지 "예"라고 대답합니다.

자살 생각 또는 행동: 치료 중 10가지 자살 생각 및 행동 질문(범주 1-10) 중 하나에 대한 "예" 대답