双免疫检查点抑制寡转移非小细胞肺癌 (NSCLC) 立体定向放射治疗 (SBRT) 的 Ib 期研究

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的 IV 期 NSCLC 不适合根治性手术或放疗的参与者
• 参与者可能之前接受过化疗或未接受过化疗
• 参与者必须患有缺乏敏感 EGFR 突变的肿瘤（例如 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R) 或 ALK 重排。 如果参与者具有鳞状组织学，则不需要 EGFR 和 ALK 检测。
• 既往未接受过癌症免疫疗法治疗，包括但不限于其他抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1 和抗程序性细胞死亡配体 2 抗 (PD-L2) 抗体，不包括治疗性抗癌疫苗。
• 参与者将有 6 个或更少的颅外部位，可以安全地接受 30-50 Gy 的 SBRT，分 5 次。 只要该部位的总肿瘤体积 (GTV) 为 8 厘米或更小，并且可以被 PI 确定的可接受的 SBRT 视野覆盖，一个部位内可能有多个肿瘤病灶。 根据正常组织限制，所有严重疾病都必须适合 SBRT 治疗。 参与者之前不会接受过与待治疗肿瘤部位显着重叠的任何放射治疗。
• 参与者必须患有 RECIST 1.1 定义的可评估疾病。
• 入组时世界卫生组织 (WHO)/东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态为 0 或 1
• 预期寿命 > 12 周
• 参与者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
• 已治疗脑转移性病灶的参与者可在完成立体定向放射外科手术（可在治疗后 14 天后入组）或全脑放疗（可在治疗后 14 天后入组）后入组，并且必须在开始 SBRT 前 14 天停用皮质类固醇。

• 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L（> 1500/mm^3）
  • 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/L（>100,000/mm^3）
  • 血清胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊患有吉尔伯特综合症的参与者，他们可以在咨询医生后获准参加。
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN，除非存在肝转移，在这种情况下，ALT 和 AST 必须≤ 5x ULN
  • 对于肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者，血清肌酐 <1.5 x 正常值上限 (ULN) 或肌酐清除率 (CrCl) ≥30 mL/min
• 在接受首次研究治疗之前，有生育能力的女性参与者的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 有生育能力的女性参与者应愿意使用 1 种高效节育方法、2 种有效节育方法、手术绝育或在研究期间至最后一次研究药物给药后 180 天内避免异性性行为. 有生育能力的参与者是那些没有进行过手术绝育或没有月经超过 1 年的人。

• 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

  • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • ≥ 50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，末次月经 >1 年前进行过放射诱导的卵巢切除术，化疗引起的绝经 >自上次月经间隔 1 年，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
• 参与者必须愿意并能够为试验提供书面知情同意书。

排除标准：

• 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）
• 以前参加本研究
• 混合性小细胞肺癌和肉瘤样变异型 NSCLC 组织学
• 用于癌症治疗的任何同步化疗、IP、生物或激素疗法。 对于非癌症相关病症（例如，激素替代疗法）同时使用激素疗法是可以接受的。
• 研究治疗开始前 14 天内进行的主要外科手术（由研究者定义）。
• 未经治疗的脊髓压迫的参与者。 如果在完成手术（可在手术后 14 天后入组）或放疗（可在放疗后 14 天后入组）后情况稳定，则脊髓受压的参与者可以入组，并且必须在 SBRT 开始前至少 14 天停用皮质类固醇。
• 未经治疗的脑转移患者。 脑部转移性病灶的参与者可在完成立体定向放射外科手术或全脑放疗后入组（可在放疗后 14 天入组，并且必须在 SBRT 开始前至少 14 天停用皮质类固醇。
• 任何先前使用 PD1 或 PD-L1 抑制剂治疗，包括 durvalumab 或抗 CTLA4 抑制剂，包括 tremelimumab
• 具有已知靶向 EGFR 突变或 ALK 重排的参与者

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

  • 以治愈为目的治疗且无已知活动性疾病≥2 年的恶性肿瘤
  • 非转移性前列腺癌，或治疗过的浅表非浸润性膀胱癌
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗（例如，原位宫颈癌）
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
• 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物）≤注册后 14 天
• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期≥470 毫秒。 必须在 3 个 ECG 上确认异常。
• 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前 14 天内正在或之前使用过免疫抑制药物

以下是此标准的例外情况：

• 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）。
• 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
• 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药）

• 在过去 2 年中需要免疫抑制全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性或已知自身免疫性疾病。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。 以下是此标准的例外情况：

  • 患有白斑或脱发的参与者，
  • 格雷夫氏病，
  • 甲状腺功能减退症（例如，桥本综合征后），
  • 不需要全身治疗的银屑病（过去 2 年内）

  • 仅靠饮食控制的乳糜泻参与者

    • 活动性原发性免疫缺陷病史
    • 同种异体器官移植史
    • 活动性感染，包括结核病（临床评估）、乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV，阳性 HIV 1 或 2 抗体）。 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 由已知的阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果定义。 过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体且不存在 HBsAg）的参与者符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的参与者才有资格参加。
    • 软脑膜癌病史
    • 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗接种。 注意：参与者（如果已入选）在研究期间和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
    • 研究者认为会干扰 IP 评估或患者安全性或研究结果解释的任何状况或不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况，这些会限制对研究要求的依从性，显着增加 durvalumab 或 tremelimumab 引起 AE 的风险，或损害患者提供书面知情同意书的能力
    • 癫痫发作不受控制的受试者。
    • 怀孕或哺乳期的女性参与者或有生育潜力的男性或女性患者从筛选到最后一剂 durvalumab 和 tremelimumab 联合治疗后 180 天或最后一剂 durvalumab 后 90 天不愿采用有效的节育措施单一疗法。
    • 对 IP 或比较剂过敏史
    • 医学诊断的肺炎或间质性肺病史