Fase Ib-studie van stereotactische lichaamsradiotherapie (SBRT) bij oligometastatische niet-kleine longkanker (NSCLC) met dubbele immuuncheckpointinhibitie

Inclusiecriteria:

• Deelnemers met histologisch of cytologisch bevestigd stadium IV NSCLC die niet vatbaar zijn voor curatieve chirurgie of bestraling
• Deelnemers kunnen eerder chemotherapie hebben gehad of chemotherapie-naïef zijn
• Deelnemers moeten tumoren hebben die geen sensibiliserende EGFR-mutatie hebben (bijv. exon 19 deletie of exon 21 L858R) of ALK herschikking. Als een deelnemer squameuze histologie heeft, zijn EGFR- en ALK-testen niet vereist.
• Geen voorafgaande behandeling met kankerimmunotherapie, waaronder, maar niet beperkt tot, andere anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- en anti-geprogrammeerde celdood-ligand 2-antilichamen (PD-L2), met uitzondering van therapeutische vaccins tegen kanker.
• Deelnemers hebben 6 of minder extracraniale plaatsen, die veilig SBRT kunnen ontvangen tussen 30 - 50 Gy in 5 fracties. Een locatie kan meerdere tumorlaesies bevatten, zolang het bruto tumorvolume (GTV) van de locatie 8 cm of minder is en kan worden bedekt in een acceptabel SBRT-veld bepaald door de PI. Elke grove ziekte moet vatbaar zijn voor behandeling met SBRT, zoals toegestaan ​​volgens normale weefselbeperkingen. Deelnemers zullen geen eerdere bestralingstherapie hebben gehad die een te behandelen tumorplaats significant overlapt.
• Deelnemers moeten een evalueerbare ziekte hebben, zoals gedefinieerd in RECIST 1.1.
• Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 bij inschrijving
• Levensverwachting > 12 weken
• De deelnemer is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• Deelnemers met behandelde metastatische laesies naar de hersenen kunnen worden ingeschreven na het voltooien van stereotactische radiochirurgie (kan 14 dagen na de behandeling worden ingeschreven) of volledige hersenbestraling (kan 14 dagen na de behandeling worden ingeschreven) en moeten gedurende 14 dagen voorafgaand aan de start van SBRT geen corticosteroïden gebruiken.

• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 per mm^3)
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit geldt niet voor deelnemers met bevestigd syndroom van Gilbert, die in overleg met hun arts worden toegelaten.
  • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ALAT en ASAT ≤ 5x ULN moeten zijn
  • Serumcreatinine <1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF creatinineklaring (CrCl) ≥30 ml/min voor deelnemers met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben voordat ze de eerste onderzoeksbehandeling krijgen. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 1 methode van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, 2 methoden van effectieve anticonceptie, chirurgisch steriel te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 180 dagen na de laatste dosis studiemedicatie . Deelnemers in de vruchtbare leeftijd zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, als ze door bestraling geïnduceerde ovariëctomie hadden ondergaan met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, als ze door chemotherapie geïnduceerde menopauze hadden gehad met > 1 jaar interval sinds laatste menstruatie, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
• De deelnemer moet bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie)
• Eerdere inschrijving in de huidige studie
• Gemengde kleincellige longkanker en sarcomatoïde variant NSCLC-histologie
• Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Deelnemers met onbehandelde ruggenmergcompressie. Deelnemers met compressie van het ruggenmerg kunnen worden ingeschreven als ze stabiel zijn na het voltooien van de operatie (kan 14 dagen na de operatie worden ingeschreven) of bestraling (kan 14 dagen na de bestraling worden ingeschreven) en moeten gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van SBRT geen corticosteroïden gebruiken.
• Deelnemers met onbehandelde hersenmetastasen. Deelnemers met gemetastaseerde laesies naar de hersenen kunnen worden ingeschreven na het voltooien van stereotactische radiochirurgie of volledige hersenbestraling (kunnen 14 dagen na bestraling worden ingeschreven en moeten gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van SBRT geen corticosteroïden gebruiken.
• Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab of een anti-CTLA4-remmer inclusief tremelimumab
• Deelnemers met een bekende targetbare EGFR-mutatie of ALK-herschikking

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar
  • Niet-gemetastaseerd prostaatadenocarcinoom of behandelde oppervlakkige niet-invasieve blaaskanker
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte (bijv. Baarmoederhalskanker in situ)
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) ≤ 14 dagen na registratie
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) ≥470 ms. Afwijking moet worden bevestigd op 3 ECG's.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab

Uitzonderingen op dit criterium zijn:

• Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. Intra-articulaire injectie).
• Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
• Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)

• Actieve of bekende auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar immunosuppressieve systemische behandeling nodig was (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Deelnemers met vitiligo of alopecia,
  • Ziekte van Graves,
  • Hypothyreoïdie (bijv. Na Hashimoto-syndroom),
  • Psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is (in de afgelopen 2 jaar)

  • Deelnemers met coeliakie onder controle door alleen een dieet

    • Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
    • Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
    • Actieve infectie, waaronder tuberculose (klinische evaluatie), hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV, positieve HIV 1- of 2-antilichamen). Actief hepatitis B-virus (HBV) wordt gedefinieerd door een bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat. Deelnemers met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
    • Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
    • Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: deelnemers, indien ingeschreven, mogen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis IP geen levend vaccin krijgen.
    • Elke aandoening of ongecontroleerde bijkomende ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van IP of interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie , onstabiele angina pectoris, hartaritmie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op bijwerkingen van durvalumab of tremelimumab substantieel zouden verhogen, of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen
    • Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen.
    • Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie.
    • Geschiedenis van overgevoeligheid voor IP of vergelijkende middelen
    • Geschiedenis van medisch gediagnosticeerde pneumonitis of interstitiële longziekte