Fase Ib-studie af stereootaktisk kropsstrålebehandling (SBRT) ved oligometastatisk ikke-små lungekræft (NSCLC) med hæmning af dobbelt immunkontrolpunkt

Inklusionskriterier:

• Deltagere med histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IV NSCLC, der ikke er modtagelige for helbredende kirurgi eller stråling
• Deltagerne kan have haft tidligere kemoterapi eller være kemoterapinaive
• Deltagerne skal have tumorer, der mangler sensibiliserende EGFR-mutation (f. exon 19 deletion eller exon 21 L858R) eller ALK omlejring. Hvis en deltager har pladehudshistologi, er EGFR- og ALK-test ikke påkrævet.
• Ingen tidligere behandling med cancerimmunterapi, herunder, men ikke begrænset til, andre anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 og anti-programmeret celledødsligand 2 anti-(PD-L2) antistoffer, undtagen terapeutiske kræftvacciner.
• Deltagerne vil have 6 eller færre ekstrakranielle steder, som sikkert kan modtage SBRT mellem 30 - 50 Gy i 5 fraktioner. Et sted kan have flere tumorlæsioner inden i det, så længe stedets brutto tumorvolumen (GTV) er 8 cm eller mindre og kan dækkes i et acceptabelt SBRT-felt bestemt af PI. Al grov sygdom skal være modtagelig for behandling med SBRT, som det er tilladt i henhold til normale vævsbegrænsninger. Deltagerne vil ikke have haft nogen tidligere strålebehandling, der signifikant overlapper et tumorsted, der skal behandles.
• Deltagerne skal have evaluerbar sygdom, som defineret af RECIST 1.1.
• Verdenssundhedsorganisationen (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 ved tilmelding
• Forventet levetid på > 12 uger
• Deltageren er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Deltagere med behandlede metastatiske læsioner til hjernen kan tilmeldes efter at have afsluttet stereotaktisk radiokirurgi (kan tilmeldes 14 dage efter behandling) eller helhjernestråling (kan tilmeldes 14 dage efter behandling) og skal have fri for kortikosteroider i 14 dage før start af SBRT.

• Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 pr. mm^3)
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 pr. mm^3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for deltagere med bekræftet Gilberts syndrom, som vil få lov i samråd med deres læge.
  • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde ALAT og ASAT skal være ≤ 5x ULN
  • Serumkreatinin <1,5 x øvre grænse for normal (ULN) ELLER kreatininclearance (CrCl) ≥30 ml/min for deltagere med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet, før de får den første undersøgelsesbehandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 1 metode til yderst effektiv prævention, 2 metoder til effektiv prævention, være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 180 dage efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin . Deltagere i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder ≥ 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde stråleinduceret ooforektomi med sidste menstruation for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation, eller gennemgik kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
• Deltageren skal være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til forsøget.

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet)
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse
• Blandet småcellet lungekræft og sarcomatoid variant NSCLC histologi
• Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagere med ubehandlet rygmarvskompression. Deltagere med rygmarvskompression kan tilmeldes, hvis de er stabile efter afsluttet operation (kan tilmeldes 14 dage efter operationen) eller stråling (kan tilmeldes 14 dage efter stråling) og skal have fri for kortikosteroider i mindst 14 dage før starten af ​​SBRT.
• Deltagere med ubehandlet hjernemetastaser. Deltagere med metastaserende læsioner i hjernen kan tilmeldes efter at have afsluttet stereotaktisk radiokirurgi eller helhjernebestråling (kan tilmeldes 14 dage efter stråling og skal have fri for kortikosteroider i mindst 14 dage før starten af ​​SBRT.
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab eller en anti-CTLA4-hæmmer inklusive tremelimumab
• Deltagere med en kendt målrettet EGFR-mutation eller ALK-omlejring

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥2 år
  • Ikke-metastatisk prostata-adenokarcinom eller behandlet overfladisk ikke-invasiv blærekræft
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom (f.eks. livmoderhalskræft in situ)
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
• Modtagelse af den sidste dosis kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) ≤ 14 dage efter registrering
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms. Abnormitet skal bekræftes på 3 EKG'er.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab

Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

• Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).
• Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
• Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering med CT-scanning)

• Aktiv eller kendt autoimmun sygdom, der har krævet immunsuppressiv systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Deltagere med vitiligo eller alopeci,
  • Graves sygdom,
  • Hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom),
  • Psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling (inden for de seneste 2 år)

  • Deltagere med cøliaki kontrolleret af diæt alene

    • Anamnese med aktiv primær immundefekt
    • Historie om allogen organtransplantation
    • Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering), hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV, positive HIV 1 eller 2 antistoffer). Aktiv hepatitis B-virus (HBV) er defineret ved et kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg) resultat. Deltagere med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Deltagere, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
    • Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
    • Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Deltagere, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
    • Enhver tilstand eller ukontrolleret interkurrent sygdom, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​IP eller fortolkningen af ​​patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension , ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er fra durvalumab eller tremelimumab eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
    • Personer med ukontrollerede anfald.
    • Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab og tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi.
    • Anamnese med overfølsomhed over for IP eller komparatormidler
    • Anamnese med medicinsk diagnosticeret pneumonitis eller interstitiel lungesygdom