二重免疫チェックポイント阻害を伴う少数転移性非小肺癌 (NSCLC) における定位放射線治療 (SBRT) の第 Ib 相試験

包含基準:

• -組織学的または細胞学的に確認されたステージIV NSCLCの参加者 根治手術または放射線の影響を受けない
• -参加者は以前に化学療法を受けたか、化学療法を受けていない可能性があります
• 参加者は、感作性 EGFR 変異を欠く腫瘍を持っている必要があります (例: エクソン 19 欠失またはエクソン 21 L858R) または ALK 再編成。 参加者の組織型が扁平上皮である場合、EGFR および ALK の検査は必要ありません。
• -他の抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1、および抗プログラム細胞死リガンド2抗（PD-L2）抗体を含むがこれらに限定されない癌免疫療法による前治療なし、除外治療用抗がんワクチン。
• 参加者は 6 以下の頭蓋外部位を持ち、5 分割で 30 ～ 50 Gy の SBRT を安全に受けることができます。 部位の総腫瘍体積 (GTV) が 8 cm 以下であり、PI によって決定された許容可能な SBRT フィールドでカバーできる限り、その部位には複数の腫瘍病変が含まれる場合があります。 すべての肉眼的疾患は、正常組織の制約に従って許容されるように、SBRT による治療に適している必要があります。 -参加者は、治療される腫瘍部位と著しく重複する以前の放射線療法を受けていません。
• RECIST 1.1で定義されているように、参加者は評価可能な疾患を持っている必要があります。
• -世界保健機関（WHO）/東部共同腫瘍学グループ（ECOG）登録時の0または1のパフォーマンスステータス
• > 12週間の平均余命
• -参加者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。
• 脳への転移性病変を治療した参加者は、定位放射線手術（治療の14日後に登録する場合があります）または全脳放射線（治療の14日後に登録する場合があります）を完了した後に登録することができ、SBRTの開始前に14日間コルチコステロイドをオフにする必要があります。

• 以下に定義する適切な正常臓器および骨髄機能：

  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L (> 1500/mm^3)
  • 血小板数 ≥ 100 x 10^9/L (>100,000/mm^3)
  • -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 これは、医師と相談して許可されるギルバート症候群が確認された参加者には適用されません。
  • -AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN 肝転移が存在しない場合、その場合、ALT および AST は ≤ 5x ULN でなければなりません
  • -血清クレアチニン <1.5 x 正常上限 (ULN) またはクレアチニンクリアランス (CrCl) ≥30 mL/分 クレアチニンレベル >1.5 × 機関 ULN の参加者
• -出産の可能性のある女性参加者は、最初の研究を受ける前に尿または血清妊娠が陰性でなければなりません 治療。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります
• 出産の可能性のある女性参加者は、非常に効果的な避妊法を1つ、効果的な避妊法を2つ使用し、外科的に無菌であるか、治験薬の最終投与後180日までの治験過程で異性愛行為を控えることをいとわない必要があります。 . 出産の可能性のある参加者は、外科的に不妊手術を受けていないか、1年以上月経がない人です。

• -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

  • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、最後の月経が 1 年以上前に放射線による卵巣摘出術を受け、化学療法による閉経が > ある場合、閉経後と見なされます。最後の月経から1年間隔、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
• 参加者は、試験のために書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、提供できる必要があります。

除外基準:

• -研究の計画および/または実施への関与（アストラゼネカのスタッフおよび/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます）
• -現在の研究への以前の登録
• 混合型小細胞肺がんと肉腫様変異 NSCLC の組織型
• -がん治療のための同時化学療法、IP、生物学的療法、またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の同時使用は許容されます。
• -研究治療開始前の14日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。
• -未治療の脊髄圧迫のある参加者。 脊髄圧迫のある参加者は、手術（手術後14日で登録可能）または放射線（放射線後14日で登録可能）の完了後に安定している場合に登録でき、SBRTの開始前に少なくとも14日間コルチコステロイドを使用していない必要があります。
• -未治療の脳転移のある参加者。 脳への転移病変のある参加者は、定位放射線手術または全脳放射線の完了後に登録することができます（放射線照射の14日後に登録でき、SBRTの開始前に少なくとも14日間コルチコステロイドを使用していない必要があります.
• -デュルバルマブを含むPD1またはPD-L1阻害剤またはトレメリムマブを含む抗CTLA4阻害剤による以前の治療
• -既知のターゲッティング可能なEGFR変異またはALK再構成を持つ参加者

• 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：

  • -治癒目的で治療され、2年以上の既知の活動性疾患がない悪性腫瘍
  • -非転移性前立腺腺癌、または治療された表在性非浸潤性膀胱癌
  • 疾患の証拠のない適切に治療された上皮内癌（例，上皮内子宮頸癌）
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
• -抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体、その他の治験薬）の最後の投与の受領 登録から14日以内
• Fridericia の式 (QTcF) ≥470 ms を使用して心拍数に対して補正された平均 QT 間隔。 異常は3つの心電図で確認する必要があります。
• -デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用

以下は、この基準の例外です。

• 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例、関節内注射）。
• プレドニゾンまたはその等価物が1日あたり10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
• 過敏反応に対する前投薬としてのステロイド（例，CTスキャンの前投薬）

• -過去2年間に免疫抑制全身治療を必要とした活動性または既知の自己免疫疾患（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身療法の形態とは見なされず、許可されています。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の参加者、
  • バセドウ病、
  • 甲状腺機能低下症（例、橋本症候群後）、
  • -全身治療を必要としない乾癬（過去2年以内）

  • -食事のみで制御されるセリアック病の参加者

    • 活動性原発性免疫不全症の病歴
    • 同種臓器移植の歴史
    • -結核（臨床評価）、B型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV、HIV 1または2抗体陽性）を含む活動性感染症。 活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) は、既知の陽性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 結果によって定義されます。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体の存在およびHBsAgの非存在として定義される）を持つ参加者は適格です。 C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性の参加者は、HCVリボ核酸（RNA）のポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
    • 軟髄膜癌腫症の病歴
    • -IPの最初の投与前の30日以内に弱毒生ワクチンの受領。 注: 参加者は、登録されている場合、研究中および IP の最終投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
    • -治験責任医師の意見では、進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧を含むがこれらに限定されない、IPの評価または患者の安全または研究結果の解釈を妨げる可能性のある状態または制御されていない併発疾患、不安定狭心症、心不整脈、または精神疾患/研究要件の遵守を制限する社会的状況、デュルバルマブまたはトレメリムマブからAEを発生させるリスクを大幅に増加させる、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう
    • -制御されていない発作のある被験者。
    • -妊娠中または授乳中の女性参加者、または生殖能力のある男性または女性の患者で、スクリーニングからデュルバルマブとトレメリムマブの併用療法の最終投与後180日まで、またはデュルバルマブの最終投与後90日まで効果的な避妊を採用する意思がない患者単剤療法。
    • -IPまたはコンパレータエージェントに対する過敏症の病歴
    • -医学的に診断された肺炎または間質性肺疾患の病歴