Étude de phase Ib sur la radiothérapie corporelle stéréotaxique (SBRT) dans le cancer du poumon non petit oligométastatique (NSCLC) avec double inhibition du point de contrôle immunitaire

Critère d'intégration:

• Participants atteints d'un CPNPC de stade IV histologiquement ou cytologiquement confirmé ne se prêtant pas à une chirurgie curative ou à une radiothérapie
• Les participants peuvent avoir déjà reçu une chimiothérapie ou être naïfs de chimiothérapie
• Les participants doivent avoir des tumeurs dépourvues de mutation EGFR sensibilisante (par ex. délétion exon 19 ou exon 21 L858R) ou réarrangement ALK. Si un participant a une histologie squameuse, les tests EGFR et ALK ne sont pas nécessaires.
• Aucun traitement antérieur par immunothérapie anticancéreuse, y compris, mais sans s'y limiter, d'autres anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-programmed cell death ligand 2 anti- (PD-L2), à l'exclusion vaccins thérapeutiques anticancéreux.
• Les participants auront 6 sites extracrâniens ou moins, qui peuvent recevoir en toute sécurité SBRT entre 30 et 50 Gy en 5 fractions. Un site peut contenir plusieurs lésions tumorales tant que le volume brut de la tumeur (GTV) du site est de 8 cm ou moins et peut être couvert dans un champ SBRT acceptable déterminé par le PI. Toute maladie grave doit pouvoir être traitée par SBRT, dans la mesure permise par les contraintes tissulaires normales. Les participants n'auront pas eu de radiothérapie antérieure chevauchant de manière significative un site tumoral à traiter.
• Les participants doivent avoir une maladie évaluable, telle que définie par RECIST 1.1.
• Statut de performance de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 à l'inscription
• Espérance de vie > 12 semaines
• Le participant est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Les participants présentant des lésions métastatiques traitées au cerveau peuvent être inscrits après avoir terminé la radiochirurgie stéréotaxique (peuvent s'inscrire 14 jours après le traitement) ou la radiothérapie du cerveau entier (peuvent s'inscrire 14 jours après le traitement) et doivent être sans corticostéroïdes pendant 14 jours avant le début de la SBRT.

• Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 par mm^3)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 par mm^3)
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux participants atteints du syndrome de Gilbert confirmé, qui seront autorisés en consultation avec leur médecin.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas ALT et AST doivent être ≤ 5x LSN
  • Créatinine sérique < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 ml/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle
• La participante en âge de procréer doit avoir une grossesse urinaire ou sérique négative avant de recevoir le premier traitement à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les participantes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 1 méthode de contraception hautement efficace, 2 méthodes de contraception efficaces, être chirurgicalement stériles ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose de médicament à l'étude . Les participantes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont subi une ovariectomie radio-induite avec les dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Le participant doit être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.

Critère d'exclusion:

• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
• Inscription antérieure dans la présente étude
• Histologie mixte du cancer du poumon à petites cellules et du NSCLC variant sarcomatoïde
• Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (p. ex., hormonothérapie substitutive) est acceptable.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Participants avec compression de la moelle épinière non traitée. Les participants souffrant de compression de la moelle épinière peuvent être inscrits s'ils sont stables après la chirurgie (peuvent s'inscrire 14 jours après la chirurgie) ou la radiothérapie (peuvent s'inscrire 14 jours après la radiothérapie) et doivent être sans corticostéroïdes pendant au moins 14 jours avant le début de la SBRT.
• Participants présentant des métastases cérébrales non traitées. Les participants présentant des lésions métastatiques au cerveau peuvent être inscrits après avoir terminé la radiochirurgie stéréotaxique ou la radiothérapie du cerveau entier (peuvent s'inscrire 14 jours après la radiothérapie et doivent être sans corticostéroïdes pendant au moins 14 jours avant le début de la SBRT.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris le durvalumab ou un inhibiteur anti-CTLA4, y compris le tremelimumab
• Participants avec une mutation EGFR ciblable connue ou un réarrangement ALK

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 2 ans
  • Adénocarcinome de la prostate non métastatique ou cancer de la vessie superficiel non invasif traité
  • Carcinome in situ traité adéquatement sans signe de maladie (p. ex., cancer du col de l'utérus in situ)
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) ≤ 14 jours d'inscription
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms. L'anomalie doit être confirmée sur 3 ECG.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab

Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

• Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire).
• Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
• Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)

• Maladie auto-immune active ou connue qui a nécessité un traitement systémique immunosuppresseur au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Participants atteints de vitiligo ou d'alopécie,
  • Maladie de Graves,
  • Hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto),
  • Psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années)

  • Participants atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul

    • Antécédents d'immunodéficience primaire active
    • Antécédents de greffe d'organe allogénique
    • Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique), hépatite B, hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH, anticorps VIH 1 ou 2 positifs). Le virus actif de l'hépatite B (VHB) est défini par un résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (HBsAg). Les participants ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les participants positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
    • Antécédents de carcinose leptoméningée
    • Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : Les participants, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
    • Toute condition ou maladie intercurrente non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation de la PI ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée , angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI dus au durvalumab ou au tremelimumab, ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
    • Sujets présentant des crises incontrôlées.
    • Participants féminins qui sont enceintes ou qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab et tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab monothérapie.
    • Antécédents d'hypersensibilité à l'IP ou aux agents de comparaison
    • Antécédents de pneumonite médicalement diagnostiquée ou de maladie pulmonaire interstitielle