Phase-Ib-Studie zur stereotaktischen Körperbestrahlung (SBRT) bei oligometastatischem nicht-kleinem Lungenkrebs (NSCLC) mit dualer Immun-Checkpoint-Hemmung

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer mit histologisch oder zytologisch bestätigtem NSCLC im Stadium IV, die einer kurativen Operation oder Bestrahlung nicht zugänglich sind
• Die Teilnehmer hatten möglicherweise eine vorherige Chemotherapie oder sind Chemotherapie-naiv
• Die Teilnehmer müssen Tumore haben, denen eine sensibilisierende EGFR-Mutation fehlt (z. Exon 19-Deletion oder Exon 21 L858R) oder ALK-Umlagerung. Wenn ein Teilnehmer eine Plattenepithel-Histologie hat, sind EGFR- und ALK-Tests nicht erforderlich.
• Keine vorherige Behandlung mit Krebsimmuntherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- und Anti-Programmierter-Zelltod-Ligand-2-Anti-(PD-L2)-Antikörper, ausgenommen therapeutische Impfstoffe gegen Krebs.
• Die Teilnehmer haben 6 oder weniger extrakranielle Stellen, die sicher eine SBRT zwischen 30 und 50 Gy in 5 Fraktionen erhalten können. Eine Stelle kann mehrere Tumorläsionen enthalten, solange das Bruttotumorvolumen (GTV) der Stelle 8 cm oder weniger beträgt und in einem akzeptablen SBRT-Feld abgedeckt werden kann, das vom PI bestimmt wird. Alle groben Erkrankungen müssen für eine Behandlung mit SBRT zugänglich sein, soweit dies gemäß den Einschränkungen des normalen Gewebes zulässig ist. Die Teilnehmer dürfen keine vorherige Strahlentherapie erhalten haben, die eine zu behandelnde Tumorstelle signifikant überlappt.
• Die Teilnehmer müssen eine auswertbare Krankheit haben, wie in RECIST 1.1 definiert.
• Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 bei der Registrierung
• Lebenserwartung > 12 Wochen
• Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Teilnehmer mit behandelten metastatischen Läsionen des Gehirns können nach Abschluss der stereotaktischen Radiochirurgie (möglicherweise 14 Tage nach der Behandlung) oder Ganzhirnbestrahlung (möglicherweise 14 Tage nach der Behandlung) aufgenommen werden und müssen vor Beginn der SBRT 14 Tage lang keine Kortikosteroide erhalten.

• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (> 1500 pro mm^3)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 pro mm^3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Teilnehmer mit bestätigtem Gilbert-Syndrom, die in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen ALT und AST ≤ 5 x ULN sein
  • Serumkreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter sollten vor Erhalt der ersten Studienbehandlung eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 1 Methode der hochwirksamen Empfängnisverhütung, 2 Methoden der wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden, chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten . Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit > hatten 1-Jahres-Intervall seit der letzten Menstruation oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie).
• Der Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das AstraZeneca-Personal als auch für das Personal am Studienzentrum)
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
• Histologie des gemischten kleinzelligen Lungenkrebses und der sarkomatoiden Variante des NSCLC
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Teilnehmer mit unbehandelter Rückenmarkskompression. Teilnehmer mit Rückenmarkskompression können aufgenommen werden, wenn sie nach Abschluss der Operation stabil sind (kann 14 Tage nach der Operation aufgenommen werden) oder Bestrahlung (kann 14 Tage nach der Bestrahlung aufgenommen werden) und müssen mindestens 14 Tage vor Beginn der SBRT keine Kortikosteroide mehr einnehmen.
• Teilnehmer mit unbehandelten Hirnmetastasen. Teilnehmer mit metastatischen Läsionen im Gehirn können nach Abschluss der stereotaktischen Radiochirurgie oder Ganzhirnbestrahlung aufgenommen werden (können 14 Tage nach der Bestrahlung aufgenommen werden und müssen vor Beginn der SBRT mindestens 14 Tage lang keine Kortikosteroide erhalten.
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab, oder einem Anti-CTLA4-Inhibitor, einschließlich Tremelimumab
• Teilnehmer mit einer bekannten zielgerichteten EGFR-Mutation oder ALK-Umlagerung

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Mit kurativer Absicht behandelte Malignität ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre
  • Nicht-metastasiertes Prostata-Adenokarzinom oder behandelter oberflächlicher nicht-invasiver Blasenkrebs
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung (z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ)
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) ≤ 14 Tage nach Registrierung
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms. Die Anomalie muss auf 3 EKGs bestätigt werden.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab

Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

• Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
• Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

• Aktive oder bekannte Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine immunsuppressive systemische Behandlung erforderte (dh unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie,
  • Morbus Basedow,
  • Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom),
  • Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert (innerhalb der letzten 2 Jahre)

  • Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden

    • Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
    • Geschichte der allogenen Organtransplantation
    • Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung), Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV, positive HIV 1 oder 2 Antikörper). Ein aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) wird durch ein bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis definiert. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern und Fehlen von HBsAg). Teilnehmer, die positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ für HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
    • Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
    • Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Teilnehmer sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
    • Jeder Zustand oder jede unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Bewertung der IP oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck , instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko für Nebenwirkungen durch Durvalumab oder Tremelimumab erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
    • Personen mit unkontrollierten Anfällen.
    • Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Kombinationstherapie aus Durvalumab und Tremelimumab oder 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis Monotherapie.
    • Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen IP oder Vergleichsmittel
    • Vorgeschichte einer medizinisch diagnostizierten Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankung