Studio di fase Ib sulla radioterapia corporea stereotassica (SBRT) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule oligometastatico (NSCLC) con doppia inibizione del checkpoint immunitario

Criterio di inclusione:

• - Partecipanti con NSCLC in stadio IV confermato istologicamente o citologicamente non suscettibile di chirurgia curativa o radiazioni
• I partecipanti possono aver avuto una precedente chemioterapia o essere naïve alla chemioterapia
• I partecipanti devono avere tumori privi di mutazione sensibilizzante dell'EGFR (ad es. delezione dell'esone 19 o dell'esone 21 L858R) o riarrangiamento di ALK. Se un partecipante ha istologia squamosa, non è richiesto il test EGFR e ALK.
• Nessun precedente trattamento con immunoterapia antitumorale inclusi, ma non limitati a, altri anticorpi anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-ligando della morte cellulare programmata 2 anti- (PD-L2), esclusi vaccini terapeutici antitumorali.
• I partecipanti avranno 6 o meno siti extracranici, che possono tranquillamente ricevere SBRT tra 30 e 50 Gy in 5 frazioni. Un sito può avere più lesioni tumorali al suo interno purché il volume tumorale lordo (GTV) del sito sia di 8 cm o inferiore e possa essere coperto in un campo SBRT accettabile determinato dal PI. Tutte le malattie macroscopiche devono essere suscettibili di trattamento con SBRT, come consentito dai normali vincoli dei tessuti. I partecipanti non avranno avuto alcuna precedente radioterapia che si sovrapponesse in modo significativo a un sito tumorale da trattare.
• I partecipanti devono avere una malattia valutabile, come definito da RECIST 1.1.
• Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 al momento dell'arruolamento
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• - Il partecipante è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• I partecipanti con lesioni metastatiche trattate al cervello possono essere arruolati dopo aver completato la radiochirurgia stereotassica (possono iscriversi 14 giorni dopo il trattamento) o l'intera radiazione cerebrale (possono iscriversi 14 giorni dopo il trattamento) e devono sospendere i corticosteroidi per 14 giorni prima dell'inizio della SBRT.

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3)
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 per mm^3)
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Questo non si applicherà ai partecipanti con sindrome di Gilbert confermata, che saranno ammessi in consultazione con il proprio medico.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso ALT e AST devono essere ≤ 5 x ULN
  • Creatinina sierica <1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina (CrCl) ≥30 mL/min per i partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale
• La partecipante di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero prima di ricevere il primo trattamento in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 1 metodo di controllo delle nascite altamente efficace, 2 metodi di controllo delle nascite efficace, essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio . I partecipanti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto ovariectomia indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con > Intervallo di 1 anno dall'ultima mestruazione o sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
• Il partecipante deve essere disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
• Precedente iscrizione al presente studio
• Istologia mista di carcinoma polmonare a piccole cellule e variante sarcomatoide del NSCLC
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante della terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo Sperimentatore) entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Partecipanti con compressione del midollo spinale non trattata. I partecipanti con compressione del midollo spinale possono essere arruolati se stabili dopo aver completato l'intervento chirurgico (possono iscriversi 14 giorni dopo l'intervento chirurgico) o radiazioni (possono iscriversi 14 giorni dopo la radiazione) e devono interrompere i corticosteroidi per almeno 14 giorni prima dell'inizio della SBRT.
• Partecipanti con metastasi cerebrali non trattate. I partecipanti con lesioni metastatiche al cervello possono essere arruolati dopo aver completato la radiochirurgia stereotassica o la radiazione dell'intero cervello (possono iscriversi 14 giorni dopo la radiazione e devono essere senza corticosteroidi per almeno 14 giorni prima dell'inizio della SBRT.
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab o un inibitore anti-CTLA4 incluso tremelimumab
• - Partecipanti con mutazione EGFR target nota o riarrangiamento ALK

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥2 anni
  • Adenocarcinoma prostatico non metastatico o carcinoma della vescica superficiale non invasivo trattato
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (p. es., cancro cervicale in situ)
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) ≤ 14 giorni dalla registrazione
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms. L'anomalia deve essere confermata su 3 ECG.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab

Fanno eccezione a questo criterio:

• Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare).
• Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
• Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)

• Malattia autoimmune attiva o nota che ha richiesto un trattamento sistemico immunosoppressivo negli ultimi 2 anni (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Partecipanti con vitiligine o alopecia,
  • malattia di Grave,
  • Ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto),
  • Psoriasi che non richiede trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni)

  • Partecipanti con malattia celiaca controllata solo dalla dieta

    • Storia di immunodeficienza primaria attiva
    • Storia del trapianto d'organo allogenico
    • Infezione attiva, inclusa tubercolosi (valutazione clinica), epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV, anticorpi HIV 1 o 2 positivi). Il virus attivo dell'epatite B (HBV) è definito da un risultato positivo noto dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg). I partecipanti con un'infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di HBsAg) sono idonei. I partecipanti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
    • Storia di carcinomatosi leptomeningea
    • Ricezione di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i partecipanti, se iscritti, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
    • Qualsiasi condizione o malattia intercorrente incontrollata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione dell'IP o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio, inclusi, ma non limitati a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata , angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con i requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi da durvalumab o tremelimumab o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
    • Soggetti con crisi epilettiche incontrollate.
    • Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di terapia di combinazione di durvalumab e tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab monoterapia.
    • Storia di ipersensibilità all'IP o agli agenti di confronto
    • Storia di polmonite diagnosticata dal punto di vista medico o malattia polmonare interstiziale