Studie fáze Ib stereotaktické tělesné radioterapie (SBRT) u oligometastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s duální inhibicí kontrolního bodu imunitního systému

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci s histologicky nebo cytologicky potvrzeným stadiem IV NSCLC, kteří nejsou přístupní kurativní operaci nebo ozařování
• Účastníci mohou mít předchozí chemoterapii nebo být naivní chemoterapií
• Účastníci musí mít nádory, které postrádají senzibilizující mutaci EGFR (např. delece exonu 19 nebo exon 21 L858R) nebo přeskupení ALK. Pokud má účastník skvamózní histologii, není testování EGFR a ALK vyžadováno.
• Žádná předchozí léčba protirakovinovou imunoterapií včetně, ale bez omezení na, jiných anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-programované buněčné smrti ligand 2 anti- (PD-L2) protilátek, s výjimkou terapeutické protirakovinné vakcíny.
• Účastníci budou mít 6 nebo méně extrakraniálních míst, která mohou bezpečně přijímat SBRT mezi 30 - 50 Gy v 5 frakcích. Místo může mít v sobě více nádorových lézí, pokud je celkový objem nádoru (GTV) místa 8 cm nebo méně a může být pokryto v přijatelném poli SBRT určeném pomocí PI. Všechna makroskopická onemocnění musí být vhodná pro léčbu SBRT, jak je přípustné podle normálních tkáňových omezení. Účastníci nebudou mít žádnou předchozí radiační terapii významně překrývající místo nádoru, které má být léčeno.
• Účastníci musí mít vyhodnotitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1.
• Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 při zápisu
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Účastník je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Účastníci s léčenými metastatickými lézemi do mozku mohou být zařazeni po dokončení stereotaktické radiochirurgie (lze zapsat 14 dnů po léčbě) nebo ozáření celého mozku (lze zapsat 14 dnů po léčbě) a musí být bez kortikosteroidů po dobu 14 dnů před zahájením SBRT.

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (> 1500 na mm^3)
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l (>100 000 na mm^3)
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na účastníky s potvrzeným Gilbertovým syndromem, kterým bude umožněno po konzultaci se svým lékařem.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ALT a AST ≤ 5 x ULN
  • Sérový kreatinin <1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO clearance kreatininu (CrCl) ≥30 ml/min pro účastníky s hladinami kreatininu >1,5 x ústavní ULN
• Účastnice ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru před podáním první studijní léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Ženy ve fertilním věku by měly být ochotny používat 1 metodu vysoce účinné antikoncepce, 2 metody účinné antikoncepce, být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu studie po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku. . Účastnice ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou ooforektomii s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s > 1 rok interval od poslední menses, nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie).
• Účastník musí být ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
• Předchozí zápis do současného studia
• Histologie smíšeného malobuněčného karcinomu plic a sarkomatoidní varianty NSCLC
• Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
• Účastníci s neléčenou kompresí míchy. Účastníci s kompresí míchy mohou být zařazeni, pokud jsou stabilní po dokončení operace (lze zapsat 14 dnů po operaci) nebo ozařování (lze zapsat 14 dnů po ozařování) a musí být bez kortikosteroidů alespoň 14 dnů před zahájením SBRT.
• Účastníci s neléčenou mozkovou metastázou. Účastníci s metastatickými lézemi do mozku mohou být zařazeni po dokončení stereotaktické radiochirurgie nebo ozáření celého mozku (mohou se zapsat 14 dní po ozáření a musí být bez kortikosteroidů alespoň 14 dní před zahájením SBRT.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu nebo inhibitorem anti-CTLA4 včetně tremelimumabu
• Účastníci se známou cílitelnou mutací EGFR nebo přeskupením ALK

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky
  • Nemetastázující adenokarcinom prostaty nebo léčený povrchový neinvazivní karcinom močového měchýře
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění (např. rakovina děložního čípku in situ)
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
• Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní léčba, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) ≤ 14 dní registrace
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥470 ms. Abnormalita musí být potvrzena na 3 EKG.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu

Následující výjimky z tohoto kritéria:

• Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
• Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
• Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

• Aktivní nebo známé autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo imunosupresivní systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Účastníci s vitiligem nebo alopecií,
  • Graveova nemoc,
  • hypotyreóza (např. po Hashimotově syndromu),
  • Psoriáza nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let)

  • Účastníci s celiakií kontrolovaní pouze dietou

    • Historie aktivní primární imunodeficience
    • Historie alogenní transplantace orgánů
    • Aktivní infekce, včetně tuberkulózy (klinické hodnocení), hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (HIV, pozitivní HIV 1 nebo 2 protilátky). Aktivní virus hepatitidy B (HBV) je definován známým pozitivním výsledkem povrchového antigenu HBV (HBsAg). Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
    • Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
    • Příjem živé atenuované vakcinace do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Účastníci, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce IP.
    • Jakýkoli stav nebo nekontrolované interkurentní onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího narušovalo hodnocení IP nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezily dodržování požadavků studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE z durvalumabu nebo tremelimumabu nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
    • Subjekty s nekontrolovanými záchvaty.
    • Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované léčby durvalumabem a tremelimumabem nebo 90 dnů po poslední dávce durvalumabu monoterapie.
    • Anamnéza přecitlivělosti na IP nebo srovnávací látky
    • Lékařsky diagnostikovaná pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze